気管支喘息 治療

気管支喘息

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2022/11/22 00:01 UTC 版)

治療

薬物療法

抗炎症薬

経口ステロイド薬
1950年代にコルチコステロイドが精製されるとすぐに喘息の治療に用いられた経歴がある。気管支拡張薬で反応しなかった重度の喘息でも極めて有効であったが、長期にわたって全身投与を行うと多くの有害な副作用が出現するため、緊急時の短期間投与のみが行われる。例外としてはステロイド依存性喘息であり、やむをえず、長期ステロイド全身投与を行う。民間療法でステロイドの有害性を過度に強調する情報があるが、これらは吸入ステロイドをはじめとする治療ができる以前の報告である。
吸入ステロイド薬(ICS)
喘息長期管理薬の第一選択として用いられるが、ICS/LABA合剤の一つであるBudesonide/Formoterolは発作治療薬としても使われることがある(SMART療法)。バイオアベイラビリティ(吸収されて血流中に残り、全身に分布する量)が低い薬剤が用いられるため、全身性の副作用(高血圧、肥満、骨粗しょう症、身長の伸びの抑制など)はほとんどないと考えられている。薬物量においても、全身投与ではmg単位必要であるのに対して、吸入ではμg単位で治療が可能である。嗄声、口腔内カンジダなどの副作用は起こりえるが、吸入直後に入念なうがいをして喉と口腔内から薬剤を洗い流すことで防ぐことができる。ICSを低用量から高用量へ増量するよりも低用量ICSにLABAやLTRAあるいはLAMAを併用した方がコントロールが良くなる傾向がある。このような報告や吸入薬は全身影響が少ないこともあり、合剤が販売されるようになっている。ICS/LABA合剤として、アドエアシムビコート、ブデホル、レルベア、フルティフォーム、アテキュラがあり、ICS/LABA/LAMA合剤において、エナジア、テリルジーに気管支喘息の適応がある。気管支喘息において、これらの合剤は、リスクを上げることなく発作を減らすことが報告されている[23]
吸入器には定量噴露吸入器(pMDI)と自己吸気によるドライパウダー吸入器(DPI)が存在する。フルタイドディスカス・ロタディスク、パルミコート・タービュヘイラー、アズマネックスツイストヘラー、アニュイティエリプタといったドライパウダー製剤、キュバール(ベクロメタゾン)、オルベスコ(シクレソニド)、フルタイド・エアーといったガス噴霧製剤(エアロゾル)がある。またドライパウダー製剤・ガス噴霧製剤などが上手に吸入できない小児などのために、デポ・メドロール(酢酸メチルプレドニゾロン)、パルミコートにはネブライザーで吸入できる吸入液がある。ガイドラインに基づく治療をしている場合はLABA、LAMAと併用を行う場合が多いため、ICS/LABA合剤あるいはICS/LABA/LAMA合剤は、携帯する薬品、吸入回数が減ることで利便性が高い。
ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)
代表的な経口喘息治療薬。軽症や吸入ステロイド薬の使用が困難である症例においては単独で使用されることが多い。中等症〜重症では一般的には吸入ステロイド薬の併用薬として使用される。リモデリング予防・改善効果、運動誘発性喘息、アスピリン喘息、鼻閉を伴うアレルギー性鼻炎や月経困難症および子宮内膜症の合併では特に使用を推奨されている。好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグストラウス症候群)発症のリスクの可能性が指摘されたが、否定的な報告もある。代表的なLTRAには、プランルカスト(商品名オノンなど)、モンテルカスト(商品名シングレアなど)がある。効果発現は薬剤によってことなるが、プランルカストでは2週間、モンテルカストでは1日で自覚症状が改善するというデータがある。アトピー性が多い小児では好まれる。プランルカストは小児の場合は1歳以上に適応があり、カプセル(112.5mg)とドライシロップ(10%)の製剤が知られており7mg/Kg/dayで最大量は450mg/dayである。朝夕に分服する。モンテルカストはチュアブル錠(5mg)が6歳以上15歳未満、細粒(4mg)が1歳以上6歳未満の適応があり、1日1回1錠を就寝前に投与される。特に小児ではJPGL2008ですべてのステップで第一に推奨されている薬剤である。ただしロイコトリエンが関与しない喘息もあり、約60%の患者に効果がみられる。
ケミカルメディエーター遊離抑制薬
クロモグリク酸吸入液(DSCG、インタール等)は肥満細胞の脱顆粒を抑制する薬である。直前に1回吸入するだけで運動や抗原吸入によって引き起こされる気管支収縮を軽減できる。しかし、その効果は吸入ステロイドに劣り、また発作の治療に用いることもできない。非アトピー性が多い成人の喘息では用いる機会はかなり少ないものの、アトピー性が多い小児喘息では比較的効果があり有害な副作用がないということもあり小児科では非常に好まれる薬物である。クロモグリク酸吸入液は(20mg/2ml)で1回1Aで一日3回から4回、電動式ネブライザーを用いて治療を行う。
抗アレルギー薬
スプラタミド、ケタスなどといった化学伝達物質阻害剤、ケトチフェン、アゼラスチンといった抗ヒスタミン剤なども処方されることがある。one airway one diseaseという考え方が提唱されており、喘息とアレルギー性鼻炎や副鼻腔炎を同時に治療すると効果的と考えられている。

気管支拡張薬

β2刺激薬
短時間作用型(SABA) の吸入薬は急性増悪時にリリーバーとして用いられる。長時間作用型の製剤(LABA)はコントローラーとして用いられるが、単独使用は推奨されない。前述の通り、ICS/LABA合剤の一つであるBudesonide/Formoterolはコントローラーとしてのみならずリリーバーとしても使われることがあり(SMART療法)、GINAの喘息急性増悪時治療ガイドラインに記載されている。
短時間作用型吸入薬(SABA)
サルブタモール(サルタノール・インヘラーやベネトリンなど)、プロカテロール(メプチン・エアーなど)、フェノテロール(ベロテック・エロゾルなど)など。即効性はあるものの、効果はすぐに減弱するため、コントローラーとしては用いられない。
長時間作用型吸入薬(LABA)
単剤として、サルメテロール(セレベント・ディスカスなど)、ICS/LABA合剤として、プロピオン酸フルチカゾン・サルメテロール(アドエアなど)、ブデソニド・ホルモテロール(シムビコート、ブデホル)、フランカルボン酸フルチカゾン・ビランテロール(レルベア)、プロピオン酸フルチカゾン・ホルモテロール(フルティフォーム)、モメタゾン・インダカテロール(アテキュア)、ICS/LAMA/LABA合剤として、モメタゾン・グリコピロニウム・インダカテロール(エナジア)、フランカルボン酸フルチカゾン・ウメクリジニウム・ビランテロール(テリルジー)がある。セレベントは一回25 - 50μgを一日二回投与が一般的である。アドエアでは一回にサルメテロールが50μg含まれている。かつてはβ刺激薬の心臓作用が気管支喘息患者の突然死の原因と考えられていたが、ICSの普及によってむしろ炎症コントロールの程度が突然死とかかわりあっていると考えられるようになった。食品医薬品局(しょくひんいやくひんきょく、FDA:Food and Drug Administration)は、喘息長期管理(慢性期治療)における、LABAの単独使用を避けるよう警告している。
貼付剤、内服薬などの剤形もあり、年齢・症状にあわせてそれぞれ用いられる。
貼付剤としては小児科領域ではツロブテロール製剤のホクナリンテープがよく用いられる。0.5 - 3歳未満ならば0.5mg、3歳から9歳未満ならば1mg、9歳以上ならば2mgで胸部や背部や上腕部に貼付する。副作用は内服薬と同様で吸入薬よりは強い。また、効果発現時間は極めて遅いため急性期の対応では全く役に立たないが、服薬が難しい小児の分野では使い勝手の良さから非常に好まれる。内服薬ではアトック(ホルモテロール)やホクナリン錠、メプチン錠など多くの製剤がある。
メチルキサンチン系薬物
テオフィリン(テオロング、テオドール他)製剤である。テオフィリンは気管支拡張作用と抗炎症作用を併せ持つ。かつては気管支喘息の中心となる極めて頼りになる薬物であった。その薬物動体を理解して上手く使えば気管支喘息治療の極めて有効な治療薬となっていたが、その特性を理解しておかないと、残念ながらその血中有効濃度域が狭くかつ脱水・心不全・肝障害・併用薬剤相互作用・個人差等で簡単に中毒域に入ってしまうために、その使用法が難しく敬遠されるようになってしまった。中毒症状は多彩で重度のものは不整脈・痙攣・意識障害もある。分かり易いものは嘔気・嘔吐・動悸・食欲不振等がある。慢性難治性でβ blocked stateでβ刺激剤に反応不良の気管支喘息発作でも効果が期待できた。
錠剤やカプセルの形態で徐放性製剤としては経口投与を行い、急性増悪ではテオフィリンおよびそのジエチルアミン塩であるアミノフィリンの静脈内投与を行うことができる。アミノフィリン静注では急速静注は禁止であり、ゆっくり1~2分以上かけて静注する。又は点滴静注が無難である。急速静注は酸素需給バランスの破綻によるとされる心筋障害を生じる。
β刺激薬がアデニル酸シクラーゼを活性化させcAMPを上昇させるのに対して、テオフィリンはホスホジエステラーゼを阻害することでcAMPを上昇させる、結果はどちらもPKA活性化による気管支の拡張である。また、気管支喘息とCOPDに対してヒストン脱アセチル化酵素活性の増強作用による抗炎症作用や横隔膜の収縮力増強や呼吸中枢刺激作用も報告されている。徐放性テオフィリン製剤は喘息症状の改善のほか、肺機能の改善、就寝前の内服で夜間症状の改善、運動誘発性喘息の予防、低濃度での抗炎症作用が知られている。しかし治療域は非常に狭く、代謝に個人差があるため投与量の設定も個人ごとに異なり5 - 15μg/mlに血中モニタリングが必要である。また多くの薬物との相互作用が知られている。副作用には中枢神経の賦活作用による痙攣、悪心、頻脈、振戦、不整脈などがある。このような調節が難しいことから長時間作用型のβ刺激吸入薬の普及に伴い、あまり用いられない傾向にある。テオフィリン関連痙攣と呼ばれる副作用が報告され、日本のガイドラインでは小児に対してはその位置づけが後退傾向にある。この痙攣も典型的な中毒症状の一つである。テオフィリン系は心筋の酸素需要を高めるので急速静注は酸素需給バランスを悪化させて不整脈等を惹起しかねないので数分掛けてのゆっくり静注ないし点滴が好ましい。
小児では抗炎症効果を期待して低用量の10mg/kg/dayから使用を開始し血中濃度を10μg/ml程度を目安にするのが一般的である。血中濃度は迅速キットで測定可能であるため、内服量が不明な時もERで追加が可能である。そのためアミノフィリンは発作治療薬としてしばしば用いられている。
テオフィリン内服薬も吸収率は約100%と良好なのでネオフィリン等静脈注射用薬と同様の注意は必要である。例えば脱水状態になれば通常量でも容易に中毒域に入ってしまう。使用法のノウハウは日本でも米国でもかつて様々に工夫されて1970年代までは米国でもアミノフィリン100mgワンショット静注が良く効くと主張する医師もいた。しかし100mg静注でも急速に行えば心筋障害や不整脈を誘発しかねないし、脱水著明等全身状態が悪ければゆっくり数分かけて静注しても中毒症状が出ることがある。これらの臨床薬理学的検討は1970年代に石崎高志らにより詳細に検討されて(Japanese Journal of Allergology 29(5): 203-212, 1980. 、Medicina21巻4号1984. https://doi.org/10.11477/mf.1402218985等)、使用法も理解されるようになったが残念ながら一般化されることなく、安易な使用での痙攣などの副作用(中毒症状)が前面に出てきて問題化され近年は敬遠されるようになってきている。なお、血中濃度有効域は10-20㎍/mlとされたが、それより低濃度でも効果があることが主張されるようになってからは少量投与で使われることが多くなっている。医師による全身状態の定期的チェックなしで漫然と使うのはやはり控えた方が良い。
抗コリン薬
吸入抗コリン薬はβ2刺激薬に比べ、気管支拡張効果が弱く、効果発現が遅い。また、呼吸器粘膜から吸収されることにより口渇感、前立腺肥大、頻脈、緑内障といった副作用が出現する恐れがある。アトロピンの4級アンモニウム塩であるイプラトロピウム臭化物(アトロベント等)ではこのような副作用は軽減されている。日本ではイプラトロピウムはMDIとしてのみ供給されており、次のような状況では有用性はある。βブロッカーにより気管支収縮が起こった場合、吸入β刺激薬に反応しない急性増悪時、モノアミンオキシターゼ阻害薬を服用している場合、重度の不整脈や不安定狭心症を合併しているため、交感神経系の刺激を回避したい場合などである。作用機序は気道が副交感神経にてトーヌスが維持されているため、トーヌスの維持を解除することで気管支拡張を得る。イプラトロピウム(アトロベントなど)、オキシトロピウム(テルシガン)は気道粘液の粘稠度を増加させないため非常に使いやすいとされている。作用持続時間は6 - 9時間である。
COPDに対する定期治療薬として用いられるチオトロピウムは、近年、一部の喘息症例において、喘息コントローラーとしても有効であることが報告され、「スピリーバ®2.5µg レスピマット®60吸入」および「スピリーバ®1.25µg レスピマット®60吸入」は、気管支喘息を適応とした承認を取得している。また、抗コリン薬の一つであるグリコピロニウムおよびウメクリジニウムは、ICS/LABA/LAMA3成分配合剤として、気管支喘息に適応がある(商品名は、順に、エナジアおよびテリルジー)。

日本で喘息に適応を有する生物学的製剤

日本アレルギー学会の喘息治療ステップガイドラインには、以下の生物学的製剤は、いずれも、治療ステップ4における長期管理薬基本治療のオプションとして記載されており、全身性ステロイドの副作用に対する懸念から、近年、経口ステロイドよりも優先して推奨される傾向にある。

ゾレア(一般名 オマリズマブ)(ノバルティス
ヌーカラ(一般名 メポリズマブ)(グラクソ・スミスクライン
ファセンラ(一般名 ベンラリズマブ)(アストラゼネカ
デュピクセント(一般名 デュピルマブ)(サノフィ)これらの生物学的製剤の内、デュピルマブのみが、日本アレルギー学会の喘息治療ステップガイドラインに、治療ステップ3における長期管理薬基本治療のオプションとしても記載されている。

その他

抗TNF抗体
近年注目されている分子標的薬である。
去痰剤
ムコダイン,ムコサールなどがよく処方される。排痰に伴い、気道の抵抗が少なくなる。
14員環マクロライド
エリスロマイシンなどの少量長期投与を行う医師もいる。慢性気管支炎びまん性汎細気管支炎などの合併例には有効である。
漢方薬
麻杏甘石湯小青竜湯五虎湯、神秘湯、麦門冬湯などを、に応じて処方。

気管拡張剤エフェドリンは、麻杏甘石湯、小青竜湯などに配合される生薬の麻黄から1885年(明治18年)長井長義によって単離抽出された。

減感作療法

中程度あるいは他の方法で喘息が制御できない場合はアレルゲンを繰り返し注射するアレルゲン免疫療法(減感作療法)を行う場合もある。90%以上がダニアレルゲンが原因である小児喘息の場合はアレルゲン免疫療法は有効性が高いという意見もある[24]

WHOの見解書では、アレルゲン免疫療法(減感作療法)が喘息の自然経過を変える唯一の根本的治療法として記述されている[25]

その他の治療

野菜と果物の摂取は、喘息のリスクと重症度を下げる[8]。ブロッコリー、モロヘイヤ、クレソンなどにはヒアルロニダーゼ抑制作用がある。ヒアルロニダーゼはアレルギーを引き起こす原因物質ヒスタミンの放出に関係しており、その働きを抑えることでアレルギー症状の軽減が期待される。また、キュウリ、野沢菜、クレソンなどにはヒスタミンの放出に関係する脱顆粒抑制作用がある。特にクレソンは高いレベルでヒアルロニダーゼと脱顆粒の両方を抑制する作用がある[26]。妊娠初期にアブラナ科の野菜(ブロッコリー、カリフラワー、キャベツ、クレソンなど)を摂取すると幼児の喘息症状の発生率軽減に寄与する可能性が示唆されている[10]

古くから水泳によって改善するといったことも言われているが、呼吸筋を鍛えたことにより病状が良くなったと感じるため(ピークフロー値の上昇)で、炎症が治まったわけではない。場合によってはプールの塩素によってさらに悪化することもあり注意が必要である。水泳による疲労、塩素で喘息を発病した患者もいる。

直接の治療行為には該当しないが、ピークフローメーターにより日頃のピークフロー値の記録をしておくことで自覚症状のない軽い発作を発見できたり、発作がおきやすい時期、時間帯等を把握しやすくなるため、喘息の管理に有効である。ピークフローは症状の変化に先行し変化することが知られている。また重篤な患者ほど自覚症状が出現しにくいためピークフローによって客観的な評価が必要である。ピークフローは3回測定を行い、最高値を記録する。

慢性呼吸不全の患者には在宅酸素療法を行う。


注釈

  1. ^ 直訳では一つの気道に一つの病気がある。

出典

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  3. ^ 小田嶋博, 「喫煙の気管支喘息への影響」『日本小児アレルギー学会誌』 2005年 19巻 3号 p.237-246, 日本小児アレルギー学会, doi:10.3388/jspaci.19.237, NAID 10020563061
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  6. ^ 火山噴火 その時どうする?|災害列島 命を守る情報サイト|NHK NEWS WEB — Mozilla Firefox
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