がんにおける役割

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がんにおける役割

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/09/14 15:32 UTC 版)

「INK4」の記事における「がんにおける役割」の解説

発がん性変異を有する細胞は多くの場合、INK4がん抑制タンパク質をコードするINK4a/ARF/INK4b遺伝子座を活性化することで応答する。INK4a/ARF/INK4b遺伝子座の特異なゲノム配置は、Rbとp53（ARFによって調節される）の3つの重要な調節因子が1つの小さな欠失に対して脆弱であることとなり、我々の抗がん防御の弱点となる。このことからは、2つの相反する結論が導き出される。1つは、重複するINK4a/ARF/INK4bに対して選択圧が働いていないため腫瘍形成は進化上の選択圧になっていないということ、そしてもう1つは、腫瘍形成が非常に強い選択圧になっているため、がんを防ぐためにINK4a/ARF/INK4b遺伝子座で遺伝子群全体が選択されているということである。INK4a/ARF/INK4b遺伝子座の応答は、長齢の哺乳類に常に生じている発がん性変異によるがんの発生を効果的に防いでいる。 INK4a/ARF/INK4b遺伝子座が過剰発現している場合には、マウスは散発性がんの発生数が1/3に減少する。このことはマウスのINK4a/ARF/INK4b遺伝子座ががん抑制に関与していることのさらなる証拠となっている。

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「APC (タンパク質)」の記事における「がんにおける役割」の解説

大腸がんで最も一般的な変異は、APCを不活性化する変異である。APCに不活性化変異が存在しない場合、高頻度でβ-カテニンに活性化変異が存在する。APCの変異は遺伝性であることも、体細胞で散発的に生じたものであることもあるが、多くの場合、他の遺伝子の変異によってDNAの変異が修復不能になった結果生じたものである。がんを発症するためには、APC遺伝子の双方のアレルに変異が生じていなければならない。APCまたはβ-カテニンの変異が発がん性のものとなるためには、続いて他の変異が生じる必要があるが、APC不活性化変異の保因者の場合、40歳までの大腸がんのリスクはほぼ100％である。 家族性大腸腺腫症（FAP）は、APC遺伝子の遺伝的な不活性化変異によって引き起こされる。FAPと関係したAPC遺伝子の変異は800種類以上記載されており、こうした変異の大部分は切り詰められた、非機能的なAPCタンパク質の産生を引き起こすものである。こうした短いタンパク質は細胞の過増殖によるポリープの形成を抑制することができず、またポリープは癌性となりうる。FAPで最も一般的な変異はAPCタンパク質の1309番の部位に生じる5塩基対の欠失であり、フレームシフトが生じる。 APCタンパク質の1307番残基がイソロイシンからリジンに置換された変異（I1307K またはIle1307Lysと書かれる）は、アシュケナジムのユダヤ人の約6%が保有している。この変異は当初は無害であると考えられていたが、大腸がんのリスクの10–20%の上昇と関係していることが近年示された。

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「eIF4E」の記事における「がんにおける役割」の解説

eIF4Eの過剰発現が線維芽細胞の腫瘍化を引き起こすことが発見されたことで、がんにおけるeIF4Eの役割は確立された。この発見以降、さまざまな細胞株で同様の結果が得られている。その結果、eIF4Eの活性は乳がん、肺がん、前立腺がんを含むいくつかのがんへ関与していることが示唆されている。ヒトの転移性腫瘍の転写プロファイリングからは、eIF4Eが常にアップレギュレーションされている場合には代謝に明確なサインがみられることが明らかにされている。

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「IRS1」の記事における「がんにおける役割」の解説

シグナル伝達のアダプタータンパク質であるIRS1はさまざまなシグナル伝達カスケードを統合することができ、そこからがんの進行における役割が示唆される。IRS1は、大腸がん、肺がん、前立腺がん、乳がんを含むさまざまなタイプのがんに関与していることが知られている。IRS1はインスリン受容体、IGF-1受容体や他のサイトカイン受容体からのシグナルを統合する。β-カテニンによって誘導された細胞ではIRS1のレベルが上昇しており、TCF/LEF（英語版）-β-カテニン複合体が直接IRS1を調節するという証拠がいくつか存在する。IRS1は、APC（英語版）（Adenomatous polyposis coli）に変異を持つ細胞で腫瘍表現型の維持に必要であり、β-カテニンが異所性発現している細胞の形質転換にも必要である。IRS1のドミナントネガティブ（優性阻害）型の変異体はがん抑制因子として機能し、一方IRS1の異所性発現は腫瘍形成性の形質転換を促進する。IRS1は大腸がんにおいて、β-カテニン、c-Myc（英語版）、インスリン受容体β鎖、IGF-1受容体とともにレベルが上昇している。IRS1は大腸がんの肝臓への転移を促進する。クリプトの幹細胞のアポトーシスの低下は結腸がんのリスクと関連している。Apcの遺伝子に変異を持つApc(min/+)マウスでは、IRS1の発現低下によてクリプトでの放射線誘導性アポトーシスが増加する。IRS1が部分的に(+/-)または完全に(-/-)欠損したApc(min/+)マウスは、IRS1(+/+)/Apc(min/+)マウスと比較して腫瘍が減少した。 肺腺がん細胞株であるA549では、IRS1の過剰発現によって成長が低下する。近年では、腫瘍浸潤性好中球が腫瘍の成長と浸潤性を調節していると考えられている。好中球エラスターゼはがん細胞のエンドソーム画分へアクセスし、IRS1を分解することが示されている。IRS1の分解はマウスとヒトの腺がんにおいて細胞増殖を誘導する。IRS1の除去は下流のPI3Kを介したシグナル伝達を変化させ、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）との相互作用を増加させる。このように、IRS1は肺腺がんにおけるPI3Kの主要な調節因子として機能する。 IRS1の肝細胞がんにおける役割についても、いくつかの証拠が存在する。ラットモデルでは、IRS1の局所的な過剰発現は肝細胞がん発症の初期のイベントと関連している。前がん病変から肝細胞がんへの進行の間にIRSの発現は徐々に低下し、これは悪性腫瘍表現型への代謝シフトの特徴となっている。IRS1とB型肝炎ウイルスのタンパク質HBx（英語版）を共発現するトランスジェニックマウスでは、肝細胞がんの発症へとつながる肝細胞の異形成がより高率で見られる。IRS1とHBxは単独では肝臓で腫瘍性の変化を誘導するのに不十分であるが、共発現によってインスリン/IRS1/MAPKカスケードとWnt/β-カテニンカスケードを活性化して肝細胞がんへの転換を引き起こす。 前立腺がん細胞株であるLNCaP（英語版）は、IRS1が細胞内で異所性発現しているとき、IGF-1非依存的機構によって細胞接着を増加させ、細胞の移動性を低下させる。これらの効果はPI3Kに媒介される。PI3KによるIRS1タンパク質のセリン612番残基の非典型的なリン酸化は、LNCaPにおけるAkt/PKB経路の過剰な活性化によるものである。リン酸化されたIRS1はインテグリンα5β1と相互作用し、IGF-1依存的機構に対抗して細胞の移動性を低下させる。LNCaP細胞におけるIRS1の発現欠損とPTENの変異は転移を促進する。前立腺がんへのIRS1の関与についての生体外での研究は曖昧な結果を示している。骨転移した前立腺がんの骨髄生検では、12件のうち3件でIGF-1受容体とIRS1のダウンレギュレーション、PTENの大きな減少がみられたが、大部分の腫瘍では転移性への進行の間もIRS1とIGF-1受容体を発現し続けていた。 IRS1は乳がんの進行と転移にも機能的役割を担っている。上皮乳がん細胞MCF-7におけるPTENの過剰発現は、MAPK経路を阻害することで細胞成長を阻害する。IRS1/Grb-2/Sos経路を介したERKのリン酸化はPTENのホスファターゼ活性によって阻害され、PTENはMAPK活性化非依存的にIRS1へ影響を与えることなない。PTENの異所性発現しているMCF-7では、IRS1のリン酸化の違いによってインスリンで処理時のIRS1/Grb-2/Sos複合体の形成が抑圧される。IRS1の過剰発現は、乳がんの抗エストロゲン剤耐性とホルモン非依存性に関連している。タモキシフェンはIRS1の機能を阻害し、エストロゲン受容体陽性（ER+）MCF-7細胞株においてIRS1/PI3Kシグナル伝達カスケードを抑圧する。IRS1に対するsiRNAはIRS1の転写産物のレベルを低下させ、MCF-7 ER+細胞におけるIRS1タンパク質の発現を減少させる。IRS1の低下はこれらの細胞の生存を低下させる。siRNA処理の効果は、タモキシフェン処理の効果と相加的である。IGF受容体とエストロゲンの共作用はさまざまな乳がん細胞株の成長を促進するが、IGF1受容体シグナルの増幅によって、MCF-7細胞の形質転換と成長におけるエストロゲンの必要性はなくなる。乳がんにおけるIRS1の過剰発現はエストロゲン要求性を減少させ、この減少は細胞内のIRS1のレベルに依存している。MCF-7やCHO細胞（英語版）では、エストラジオールはIRS1のプロモーター配列を付加したレポーター遺伝子の発現を上昇させ、ERK1/2とPI3K/Akt経路の活性を増大させる。エストラジオールはIRS1の調節配列に直接作用し、IRS1のmRNAの産生を正に調節する。IRS1がダウンレギュレーションされたMCF-7細胞では、低成長因子・エストロゲン条件下での足場依存的/非依存的な細胞成長の減少と細胞死の開始が観察される。また、乳がん細胞ではmiR-126（英語版）の発現が低下している。miR-126はIRS1を転写レベルで標的とし、HEK293細胞やMCF-7細胞において細胞周期のG1/G0期からS期への移行を阻害する。IRS1を過剰発現するトランスジェニックマウスでは乳がんの転移が進行し、腫瘍はβ-カテニン経路と関連した上皮扁平分化を示す。IRS1は、in vivoとin vitroの双方でβ-カテニンと相互作用する。IRS1とそのホモログIRS2は、乳がんの進行と転移において異なる役割を果たす。in vivoでの腫瘍形成にはどちらか一方の過剰発現で十分であるが、IRS1が欠損した腫瘍の肺転移の頻度は、IRS2欠損腫瘍と反対に上昇する。IRS2は基本的に乳がんの転移を促進するが、IRS1がダウンレギュレーションされているときにより強い転移能が観察される[要出典]。IRS1は非浸潤性乳管がん（英語版）（Ductal carcinoma in situ）で強く発現しており、IRS2は浸潤性腫瘍で上昇している。IRS1の上昇によって、MCF-7細胞はタキソール、エトポシド、ビンクリスチンなど特定の化学療法薬に対して感受性となる。そのため、乳がんの治療においてIRS1は治療薬の有効性の良い指標となる。

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「サイクリンB」の記事における「がんにおける役割」の解説

サイクリンBは多くのタイプのがんで不可欠な役割を果たす。過形成（制御を受けない細胞成長）は、がんの特徴の1つである。サイクリンBは細胞が有糸分裂に入るために必要であり、すなわち細胞分裂に必要である。そのため、腫瘍ではしばしばサイクリンBのレベルの調節の解除がみられる。サイクリンBのレベルが上昇すると、細胞は未熟な状態でM期に入るなど細胞分裂の厳密な制御が失われた状態となり、がんの発生に好都合となる。一方で、サイクリンBのレベルが低下しサイクリンB/CDK1複合体が形成されないと、細胞はM期に入ることができず細胞分裂は遅延する。一部の抗がん剤は、サイクリンB/CDK1複合体の形成を防ぐことで、がん細胞の分裂を遅らせたり防いだりするようにデザインされている。このような薬剤の大部分はCDK1サブユニットを標的としているが、サイクリンBの薬剤標的としての関心も腫瘍学の分野では高まっている。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2020/12/12 17:28 UTC 版)

「RAF1」の記事における「がんにおける役割」の解説

c-Rafは実験的条件下では明らかにがん遺伝子へ変異する能力を持ち、ヒトの少数の腫瘍でもがん遺伝子への変異がみられるが、ヒトの発がんにおいて実際に主要な役割を果たしているのは姉妹キナーゼのB-Rafである。

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「インスリン様成長因子結合タンパク質3」の記事における「がんにおける役割」の解説

細胞成長実験や動物のがんモデル、疫学的研究によると、IGFBP-3は低浸透度（英語版）のがん抑制遺伝子として機能するようである。 IGFBP-3の調節異常は多くのがんへの関与が示唆されている。肝細胞がんや非小細胞肺がん（英語版）など一部のがんでは、プロモーターの高メチル化による組織発現のダウンレギュレーションは患者の予後の悪さと関係している。しかし、培養細胞でIGFBP-3に阻害的な役割と刺激的な役割の双方が観察されているように、乳がん、膵臓がん、淡明細胞型腎細胞がんなど他のがんのタイプでは、IGFBP-3の組織発現の高さが予後の悪さと関連付けられている。こうしたin vivoにおけるIGFBP-3の対照的な影響を調節する機構はあまり解明されていない。 IGFBP-3は健康な成人の血中に豊富に存在し（一般的には2–4 mg/L）、IGFとALSとの複合体の形成によって安定化されているため、腫瘍由来のIGFBP-3が血中濃度に大きな影響を与える可能性は低い。血中のIGFBP-3レベルとさまざまながんの存在やリスク、患者の予後とを関連付ける研究は多く存在するが、明確な結論は得られていないことが多い。例えば、女性では血漿中のIGFBP-3の高値は将来的な大腸がんのリスクの低下と関係しているが、男性と女性の双方を対象とした研究では、大腸がんのリスクは血漿中のIGFBP-3と正に関係しており、直腸がんでは有意な関係は見られない。大規模なシステマティックレビューでは、血中のIGFBP-3レベルは多くのがんのリスクの増加と緩やかな関連性を示すが、その結果は部位によって異なると結論づけられている。 前立腺がんが良性から転移性へと進行する過程でIGFBP-3タンパク質のレベルは低下するが、タンパク質の産生が完全に停止するわけではない。IGFBP-3は依然として前立腺がん細胞で（低いレベルで）産生され、周囲の環境に分泌される。しかしIGFBP-3は全長の機能的なタンパク質ではなく、切断されていることが知られている。これによりIGFのIGFBP-3に対する結合親和性が低下し、成長因子がIGF1Rに結合して細胞の生存を促進する可能性が高くなる。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/11/16 15:31 UTC 版)

「H19」の記事における「がんにおける役割」の解説

H19の発現の変化は、副腎皮質腫瘍、絨毛がん、肝細胞がん、膀胱がん、漿液性上皮性卵巣がん、頭頸部がん、子宮体がん、乳がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、腎芽腫、精巣胚細胞腫瘍（英語版）、食道がん、肺がんでみられる。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/08/06 05:51 UTC 版)

「ATM (タンパク質)」の記事における「がんにおける役割」の解説

毛細血管拡張性運動失調症（AT）は、小脳の変性、放射線に対する極度の細胞感受性、がんの遺伝的素因によって特徴づけられる稀少疾患である。ATの患者は全てATM遺伝子に変異を有している。他のAT様の疾患の大部分では、MRN複合体のタンパク質をコードする遺伝子に欠陥が生じている。ATMタンパク質の特徴の1つは二本鎖切断の形成後、迅速に活性が増大することである。ATMキナーゼの基質はDNA修復、アポトーシス、G1/S期チェックポイント、S期内チェックポイント、G2/M期チェックポイント、遺伝子調節、翻訳開始、テロメアの維持など広範囲に関与しているため、ATの患者ではさまざまな表現型となって表出する。ATMの欠陥は特定のタイプのDNA損傷の修復に重大な影響を与え、不適切な修復によってがんが生じる可能性がある。ATの患者は乳がんのリスクが高いが、これはATMがDNA損傷後にBRCA1やその結合タンパク質と相互作用してリン酸化を行うためである。マントル細胞リンパ腫、T-ALL、atypical CLL、T-PLL（英語版）を含む特定種の白血病やリンパ腫もATMの欠陥と関係している。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/07/23 05:32 UTC 版)

「セレクチン」の記事における「がんにおける役割」の解説

セレクチンが炎症やがんの進行に関与している可能性が明らかになってきている。腫瘍細胞は、セレクチンに依存した機構を利用して腫瘍細胞表面の糖鎖リガンドの認識による細胞のテザリングやローリング相互作用を媒介し、白血球の模倣によって遠隔臓器への転移を促進する。 多くの研究から、転移した腫瘍表面の糖鎖リガンドの発現の増加、腫瘍転移部位の血管内皮表面のE-セレクチンの発現の増加、転移した腫瘍細胞の内皮細胞へのローリングと接着能力が示されており、転移におけるセレクチンの役割が示されている。E-セレクチンに加えて、P-セレクチン（血小板表面に発現）やL-セレクチン（白血球表面に発現）が転移の初期段階の循環がん細胞と相互作用することで、がんの拡散に役割を果たしていることが示唆されている。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/03/23 03:02 UTC 版)

「MRP1」の記事における「がんにおける役割」の解説

ABCC1は、多くの化学療法薬を細胞外に輸送する能力があるため、がん性腫瘍細胞の多剤耐性に寄与する。ABCC1トランスポータータンパク質は、肺、乳房、および前立腺に見られる神経芽腫とがん細胞で、特によく見られる。非小細胞肺がん(NSCLC)および小細胞肺がん(SCLC)において、ABCC1のより高い発現は、化学療法薬に対する反応の低下と、生存率の低下を示した。同様の結果が初期段階の乳がんでも見られ、トランスポーター遺伝子の発現増加は、再発するまでの時間の短縮および生存率の低下と相関していた。前立腺がんでは、化学療法薬への耐性を認め、病期とともにABCC1の発現が増加することが判明した。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/10/09 14:38 UTC 版)

「前骨髄球性白血病タンパク質」の記事における「がんにおける役割」の解説

PMLの機能喪失変異、特にAPLにおけるPML遺伝子とRARα遺伝子の融合によるものは、がん抑制性のいくつかのアポトーシス経路、特に上述したp53依存的経路との関係が示唆されている。PMLの機能喪失は、細胞の生存と増殖に有利となり、SAHFの喪失を通して細胞老化を妨げ、細胞分化をブロックする。 ヒトとマウスの双方において、PMLの機能喪失によって腫瘍形成能が増大することが示されている。PMLの破壊は広範な種類のがんで生じており、より転移性の高い腫瘍となり、それに応じて予後も悪化する。アポトーシスにおける重要性の他、PMLの不活性化は細胞にさらなる遺伝的損傷の蓄積させることによって、腫瘍の進行を促進する可能性があると考えられている。ゲノムの安定性に関与する多くのタンパク質が損傷部位への標的化をPMLボディに依存しており、そのためPMLの喪失は細胞内での修復効率の低下をもたらす。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/10/18 13:35 UTC 版)

「E-セレクチン」の記事における「がんにおける役割」の解説

E-セレクチンは、炎症刺激時に内皮細胞に誘導され、単球やHL60白血病細胞の接着を媒介する膜貫通受容体として最初に発見された。このことから、がん細胞はIL-1βやTNF-αなどの炎症性サイトカインを分泌し、離れた転移部位でE-セレクチンを誘導する、という仮説が提唱された。この誘導により、循環腫瘍細胞（英語版）は刺激された部位で停止し、活性化された内皮に沿ってローリングし、血管外に出て転移を行うことができるようになると考えらえている。その後の研究により、結腸がん細胞へのE-セレクチンの結合は転移能の増加と相関していること、複数のタイプのがん細胞が通常は免疫細胞に発現している糖タンパク質や糖脂質のリガンドを利用してE-セレクチンに結合していることが示された。さらに、せん断流条件下では、がん細胞はE-セレクチンと最初に結合するという結合機構のカスケードが研究から示されている。がん細胞はまずE-セレクチンと結合することでマジックテープのような相互作用を形成し、その後により親和性の高いインテグリンと結合することで、腫瘍細胞と活性化した内皮との間に強固な結合が形成される。 In vitroでのデータや臨床的な証拠の多くがE-セレクチンを介したがん転移仮説を支持している一方で、がんの転移に関するin vivoでの研究では、E-セレクチンのノックアウトが白血病細胞注入直後の骨への接着へ与える影響はわずかなものであること、実験的な肺への転移はE-セレクチンの遺伝的欠失の影響を受けないことが示されている。このパラドックスは、E-セレクチンは骨髄の内皮細胞では恒常的に発現しているだけであり、そこで造血に重要な役割を果たしていると考えられるが、 E-セレクチンを介した下流経路の活性化は結合の30時間後に生じ、またE-セレクチンは骨へ転移する細胞にハイジャックされるが他の部位では起こらないためであると考えられる。このデータは、E-セレクチン阻害剤を用いて乳がんの骨転移を抑制するという、現在進行中の臨床研究を裏付けるものでもある。E-セレクチンのリガンドの生物学は複雑であり、さまざまながん細胞で少なくとも15種類の糖タンパク質や糖脂質Eが-セレクチンの基質となることが記載されているが、骨転移を媒介することが示されたのは糖タンパク質GLG1（ESL-1）のみであった。リガンドやその組み合わせによって、がんの転移の機構は異なると考えられる。また、E-セレクチンノックアウトマウスでは原発巣での腫瘍の成長が増大することも示されている。 腫瘍細胞から局所的に分泌されたサイトカインに応答したE-セレクチンの誘導は、腫瘍細胞との直接的な相互作用だけでなく、抗がん剤を内包したSLeX結合ナノ粒子やチオアプタマーの腫瘍特異的な標的化を可能にする。さらに、E-セレクチンは単球を原発巣や肺転移巣にリクルートし、炎症性の腫瘍微小環境を促進する機能を有する可能性がある。こうした相互作用の遮断や、CAR-T細胞のE-セレクチン陽性部位への輸送が可能になれば、将来的な治療法の開発につながる可能性がある。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2020/06/29 15:04 UTC 版)

「c-Met」の記事における「がんにおける役割」の解説

MET経路はがんの発生に重要な役割を果たす。 重要な発がん性経路の活性化（RAS、PI3K、STAT3、β-カテニン） 血管新生（腫瘍へ栄養を供給するために、既存の血管から新たな血管が出芽する） 拡散（メタロプロテアーゼの産生による細胞の解離）によって、転移へとつながる miR-199a*（英語版）によるMETとその下流のエフェクター因子ERK2（英語版）の協調的なダウンレギュレーションは、細胞の増殖を阻害するだけでなく、腫瘍細胞の運動性や浸潤性も効果的に阻害する可能性がある。 METの増幅は、明細胞腺がん（英語版）のバイオマーカーとなる可能性がある。 METの増幅は、大腸がんの抗EGFR療法に対する抵抗性をもたらすことが多い。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/10/09 14:36 UTC 版)

「ErbB」の記事における「がんにおける役割」の解説

リン酸化されたチロシン残基は、Rasなどの細胞内シグナル活性化因子の結合部位として機能する。MAPK/ERK経路（英語版）はErbBファミリーによる主要なシグナル伝達ルートであり、PI3K/AKT経路（英語版）も同様である。どちらも細胞増殖を増加させ、アポトーシスを阻害する。 乳がんではRasの遺伝的変異の頻度は低いが、ErbB受容体の過剰発現によって病理的な活性化を受けている可能性がある。受容体型チロシンキナーゼの活性化はシグナル伝達カスケードを開始し、RasGTPアーゼタンパク質は活性化されてGTP結合状態となる。Ras経路はMAPK経路や他の多くのエフェクター因子と共役する。 ヒトの腫瘍の多くにおいて、PI3K/Akt経路は経路中のタンパク質の変異のために調節異常が生じている。胸部腫瘍に関しては、AktとPI3K p110α（英語版）サブユニットの体細胞活性化変異は、原発性乳がんの3–5%と20–25%でそれぞれ検出される。胸部腫瘍の多くでは、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸を脱リン酸化してPI3Kの作用に拮抗する、PTENのレベルも低下している。 EGFRは神経膠腫や非小細胞肺がんなど、多くのがんで過剰発現していることが知られている。パニツムマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブなどの薬剤がEGFRを阻害する目的で利用されている。セツキシマブはヒト:マウスキメラ化IgG1モノクローナル抗体であり、EGFRに高い親和性で結合して細胞内への取り込みを促進する。近年、セツキシマブとゲフィチニブに対する抵抗性の獲得がErbB-3の過剰活性と関係している可能性が示された。この現象はErbB-3をリン酸化するc-Metの過剰発現と関連しており、Akt経路が活性化される。パニツムマブはEGFRと高い親和性で結合するヒトモノクローナル抗体で、リガンド結合をブロックしEGFRの取り込みを誘導する。パニツムマブの効果は、腎細胞がんや転移性大腸がんなど、さまざまな進行性がん患者で臨床試験が行われている。 ErbB-2の過剰発現は、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、非小細胞肺がんや他のいくつかのタイプの腫瘍で生じる。トラスツズマブ（ハーセプチン）はErbB-2受容体の細胞外ドメインに選択的に結合することで下流のシグナルカスケードを阻害し、腫瘍細胞の増殖を低下させる。トラスツズマブは腫瘍細胞を標的とし、抗体依存性細胞傷害を促進することで免疫系を介してアポトーシスを引き起こす。女性の2/3はトラスツズマブに対する薬剤応答性を示す。トラスツズマブは乳がんの症例の大部分で機能するが、一部のHER2陽性乳がんでは良い応答がみられず、その理由は未解明である。FISH解析においてHER2比が低いエストロゲン受容体陽性乳がんは、この薬剤に対して応答する可能性が低いことが研究からは示唆されている。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/01/06 07:13 UTC 版)

「MCM複合体」の記事における「がんにおける役割」の解説

さまざまなMCMタンパク質が細胞増殖を促進することがin vitroとin vivoで、特に特定のタイプのがん細胞株で示されている。MCMとがん細胞の増殖との関係は、その大部分がDNA複製の亢進によるものである。MCM2とMCM7の細胞増殖における役割はさまざまな細胞やヒト試料でも示されている。 MCM2は、増殖中の前がん状態の肺細胞で高頻度で発現していることが示されている。MCM2の発現は、非異形成扁平上皮、悪性線維性組織球腫、子宮内膜がんで高い増殖能と関係しており、乳がん試料では高い分裂指数と関係している。 同様に、MCM7の発現と細胞増殖との関連が多くの研究で示されている。MCM7の発現は、絨毛がん、肺がん、乳頭状尿路上皮性腫瘍、食道がん、子宮体がんにおいてKi67の発現との有意な相関がみられる。MCM7の発現は、前立腺上皮内腫瘍・がんでは高い増殖指数と関係している。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2020/12/27 02:09 UTC 版)

「RNA結合タンパク質」の記事における「がんにおける役割」の解説

RNA結合タンパク質が腫瘍形成に重要な役割を果たすことが判明してきている。ヒトのがんでは数百種類のRNA結合タンパク質に顕著な調節異常がみられ、正常組織と比較して腫瘍では大きなダウンレギュレーションが起こる。多くのRNA結合タンパク質で異なるがんのタイプでの発現変化がみられるが、その例としては、KHDRBS1（Sam68）、ELAVL1（英語版）（HuR）、FXR1（英語版）が挙げられる。一部のRNA結合タンパク質に関しては、発現の変化はコピー数多型（copy number variation）と関係している。大腸がん細胞ではBYSL（英語版）、乳がんではESRP1とCELF3、肝臓がんではRBM24のコピー数がそれぞれ増加しており、肺がんではIGF2BP3（英語版）のコピー数の増加とKHDRBS2のコピー数の低下が見られる。また、発現変化の一部はタンパク質に影響を与える変異のためであり、NSUN6、ZC3H13（英語版）、ELAC1（英語版）、RBMS3、ZGPAT（英語版）、SF3B1（英語版）、SRSF2、RBM10、U2AF1（英語版）、PPRC1（英語版）、RBMXL1、HNRNPCL1などに変異が生じている。いくつかの研究では、このRNA結合タンパク質の発現の変化とがんでの選択的スプライシングの異常が関連づけられている。

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/05/07 07:48 UTC 版)

「サイクリンD」の記事における「がんにおける役割」の解説

ヒトのがんの多くが細胞周期調節や成長因子依存的経路の異常によって生じるとすると、サイクリンDは細胞周期の制御や成長因子シグナル伝達に関与するため、がん遺伝子である可能性がある。正常な細胞ではサイクリンDの過剰産生はG1期のみを短縮する。サイクリンDの成長因子シグナル伝達における重要性を考えると、がん細胞で成長の調節が行われない原因はサイクリンDの調節の欠陥によるものである可能性がある。制御を受けないサイクリンD産生は、形成されるサイクリンD-CDK4複合体の量に影響を与える。サイクリンD-CDK4複合体は、成長因子が存在しない場合でも、G0/S期のチェックポイントの通過を駆動する。 サイクリンD1の腫瘍形成における必要性は、アンチセンス法 や遺伝子欠失 によるサイクリンD1の不活性化によってin vivoで胸部や消化管の腫瘍の成長が低下することから示されている。サイクリンD1の過剰発現は、乳房での腫瘍形成の誘導に十分であり、細胞増殖の誘導、細胞生存の増大、染色体不安定性の誘導、オートファジーの抑制の原因となるほか、その他の細胞周期調節以外の非典型的な機能が報告されている。 サイクリンDの過剰発現は、遺伝子の増幅や、Src、Ras、ErbB2、STAT3、STAT5 などの成長因子やがん遺伝子による発現、タンパク質分解の異常、染色体転座などによって誘導される。遺伝子増幅は膀胱がん、食道がんなどでのサイクリンDの過剰産生の原因である。 肉腫、大腸がん、悪性黒色腫の場合、サイクリンDの過剰産生はみられるものの、サイクリンDをコードする染色体領域の増幅はみられない。副甲状腺腺腫（英語版）の場合、サイクリンDの過剰産生は染色体転座によって引き起こされ、サイクリンD1が不適切なプロモーターの影響下に置かれることで過剰発現が引き起こされている。この腺腫では、サイクリンD1遺伝子は副甲状腺ホルモンの遺伝子へ転座しており、異常なレベルのサイクリンDが産生されている。同様の機構によるサイクリンDの過剰発現は、マントル細胞リンパ腫などB細胞の腫瘍の一部でもみられる。同様に、サイクリンDの遺伝子の転座による過剰発現がヒトの乳がんでみられる。 さらに、がんの発生はサイクリンD-CDK4/6複合体の重要な基質の1つであるRbタンパク質の変異によっても促進される。ヒトの腫瘍ではRbタンパク質の変異は高頻度で生じている。活性型Rbは細胞周期の進行を担う遺伝子の転写を防ぐことで、G1期のチェックポイントの通過を防ぐ。サイクリンD-CDK4複合体はRbをリン酸化して不活性化することでチェックポイントを通過させるが、がん細胞ではRbの異常な不活性化によって細胞周期の進行の重要な調節機構が失われている。Rbに変異が生じていても、サイクリンDとp16INK4のレベルは正常である。 p16INK4は、G1期のR点の通過に際して重要なCDK阻害因子である。p16INK4の機能はサイクリンD-CDK4複合体の不活性化である。そのため、p16INK4をコードする遺伝子の転写の阻害はサイクリンD-CDK4の活性を増大させ、Rbの異常な不活性化をもたらす。成長因子シグナル伝達においてp16INK4 - サイクリンD-CDK4/6 - Rb経路は重要であり、いずれの因子の変異もがんの発生の原因となりうる。