mitochondrial diseasesとは?

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ミトコンドリア病

学名:mitochondrial diseases

ミトコンドリアエネルギー産生する細胞内小器官です。ミトコンドリアはよく車のエンジン例えられます。もしミトコンドリア異常をきたすと、大量エネルギーを必要とする骨格筋中枢神経系にまず異常をきたすのです。ミトコンドリア病はしばしミトコンドリア脳筋症呼ばれるのはそのためです。心筋も当然侵されるし、難聴糖尿病腎障害などの合併症多くみられます。ミトコンドリア病の6070%は以下に述べるいわゆる大病型に属します。3大病型以外ではLeigh脳症チトクロームc酸化酵素欠損が最も多く報告されています。3大病型とLeigh脳症臨床的まとめを表6に示しました。
病 型CPEO
慢性進行外眼筋麻痺
MELAS
メラス
MERRF
マーフ
Leigh脳症
リー脳症
家族歴母系遺伝+(20%のみ)
発症年齢小児70歳2〜15歳小児40乳児






低身長
知能低下
筋力低下
感音性難聴
周期性頭痛嘔吐
皮質
片麻痺半盲
痙攣
ミオクローヌス
小脳失調
外眼筋麻痺
網膜色素変性
伝導障害

−〜±








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−*










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+〜−






乳酸血症
髄液タンパク質上昇
CT異常:脳萎縮
局所性吸収域,淡蒼球石灰化




−*







脳幹、脳基底核変化


RRF
SSV

−*



酸素欠損複合体IV>IIIVIV(10%のみ)
mtDNA異常欠失(種々の大きさ)点変異(3243,3271)点変異(.8344)点変異(8933)**
CPEO:chronic progressive external ophthalmoplegia, MELAS:mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes, MERRF:myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers, RRF:ragged-red fibers, SSV:strongly SDH-reactive blood vessels, CT:computed tomography, mtDNA:mitochondrial DNA
*:まれに+,**:患者の約20%のみ,[ ]:重要な鑑別
表6:ミトコンドリア病の3大病型とLeigh脳症特徴

(1)病因病態病理
表6に示したように3大病型にはそれぞれ疾患特異的ミトコンドリアDNAmtDNA変異をみます。またLeigh脳症の約2030%もmtDNA変異によることが知られています。チトクロームc酸化酵素欠損一部核遺伝子変異によることが明らかにされています。それはチトクローム酸化酵素合成に関係する遺伝子、SURF1遺伝子変異よるものでした。この病気核遺伝子変異ですから、常染色体劣性遺伝をとります。
mtDNA環状DNAで、16569塩基対からなっていて、イントロンはなく全てエクソンからなっています(図30)。われわれの体の細胞ミトコンドリア全て母親由来であるのでmtDNA変異主な病気慢性進行性外眼筋麻痺症候群を除く)は母系遺伝示します。


図30:ミトコンドリアDNA(mtDNA)と主な疾患の変異斜線部はtRNA コード領域,12S,16SはrRNA コード領域.
ND:複合体

CO:シトクロムcオキシダーゼ(複合体�)

ATP:ATP合成酵素

cyt b:シトクロムbコード領域

CPEO矢印はこの範囲内いろいろな長さ欠失を見る。
外側:重鎖, 内側:軽鎖
30:ミトコンドリアDNA(mtDNA)と主な疾患変異
MtDNA変異をもつ疾患では、全てのミトコンドリアが異常ではく、正常なものも共存します(それはheteroplasmyと呼ばれています)。正常:変異DNA比率一定ではなく個体間、同じ個体でも組織間で異なります。変異したミトコンドリアがより多く蓄積した組織ほど、より強い症状を示すと推定されています。たとえば膵臓限って変異mtDNA多くあれば膵臓が侵され、糖尿病前景に立ちます。このようにある特定の組織が侵されることを組織特異性tissue specificity)といいます。
ミトコンドリア病の大半骨格筋が侵されるので、骨格筋細胞ミトコンドリア形態学的な異常をみます。筋線維内のミトコンドリア巨大化し、その数も増加します。増加したミトコンドリアはGomoriトリクローム変法という染色赤染し、すこしボロボロした感じ与えるので。赤色ぼろ線維(ragged-red fiber: RRF)とよばれています(図31)。
図31:赤色ぼろ線維赤色ぼろ線維

ゴモリトリクローム変法染色という簡単な染色で、正常筋(左:N)では赤い顆粒状のミトコンドリアはほとんど見えない。ミトコンドリア病(右:Mit Dis)では筋線維大小不同と赤く染まる筋線維(赤いのは全て異常に増加したミトコンドリア)がみられる多く場合、この赤色ぼろ線維があるとミトコンドリア病と診断できる。
31:赤色ぼろ線維

電子顕微鏡で見るとミトコンドリア巨大化し、複雑に増殖したクリステcristae)をもち、しばしば類格子封入体(paracrystalline inclusion)をもっています。
(2)症状
慢性進行性外眼筋麻痺症候群chronic progressive external ophthalmoplegia: CPEO)
疾患の約7080%の患者さんにミトコンドリアDNAmtDNA)の欠失をみます。欠失とは遺伝子一部欠けていて、遺伝子が短くなっていることです。欠失部位個人によって異なり一定ではありません。ごくまれに優性遺伝をみますが、大半(95%以上)は突然変異よるもの遺伝性はありません。
発症小児期から成人までと幅広く1020歳気付かれることが最も多いのです。まず眼瞼下垂(上まぶたがさがること)で気付かれます。病初期片方のみのこともありますが、早晩両側性の眼瞼下垂となります。眼球運動制限もあり、進行すると全方向への運動制限されます。眼症状みのものもいますが、大半は易疲労性とか四肢筋力低下伴います。眼症状網膜色素変性、心伝導障害を伴うものはKearns-Sayre syndrome (KSS)とよばれています。KernsSayreはこの病気をみつけた人の名前です。この病気では難聴低身長髄液蛋白増加をよく認めます。また幼少時では知的退行をしばしば伴います。
血清乳酸の上昇、筋生検赤色ぼろ線維(ragged-red fiber)の存在確認チトクローム酸化酵素染色酵素活性欠損した線維があること(部分欠損)で、診断確定します。骨格筋内のmtDNAには変異がみられますが、血液から分離したものにはみられません。すなわち、本症は血液では遺伝子診断出来ず、筋生検が必要です。
治療法には特別なものはありません。コエンザイムQ製剤(ノイキノン)の多め投与効果がある人がいます。目が下がってものが見ずらい方には、二重瞼作るアイプッチというのが化粧品屋さんにあります。いちど試されてはいかがですか

☆.メラス(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodesMELAS神経学用語集では、「ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中症候群」と訳されていますが、一般にメラス呼ばれています)
脳卒中症状を主症状とする疾患で、母系遺伝(母から子どもへの遺伝)をとります。mtDNA転移(t)RNALeu(UUR)のコード領域にある3、243番目のA→G変異(3243変異)をとるものが80%、3271番目のT→C変異10%です。
本症は母系遺伝をとるので、母親同胞多く変異をもっています。しかし変異mtDNAをもっていても、無症状なものから、非特異的症状筋力低下、易疲労性、低身長糖尿病など)のみ、典型的メラス症状を示すものまでと幅があります病理学的に血管小動脈)の異常がある(血管平滑筋に異常ミトコンドリア増加している)ことから、血管系の異常が本症の発症大きく関与していると考えられています。
成人発症ありますが、多く小児期に最初脳卒中に似た症状出現します。患者さんの80%は15歳までに第1回目のエピソード経験します。脳卒中症状出現する前から、低身長、易疲労軽度筋力低下をみることが多いとされています。脳卒中症状嘔吐を伴う発作性の頭痛痙攣意識障害で、回復後に片麻痺視力障害多く一過性)を残します。脳卒中症状数時間から数日続き、その間は高乳酸血症による代謝性アシドーシスをみます。成人みられる脳卒中異なり麻痺のような症状一過性通常速やかに快復します。
発作症状繰り返すにつれ、知的退行てんかん半盲時に両側性)、筋力低下進行し、るいそう感染腎不全などでをみることもあります
血清とくに髄液乳酸値が正常の2倍以上と高くなります。脳CT/MRIでは多巣性の脳梗塞類似の所見後頭部優位認めます(図32)。
図32:メラスの脳MRI(T1強調画像)後頭部写真左下の方で、矢尻印で囲んである部位)は薄くみえる(シグナル強度が低い)。この部は血流少なく脳梗塞の後の所見に似る。メラスではこのように後頭葉病変が強い傾向がある。

病気進行すると、本症のように脳室拡大、脳の萎縮が目立つようになる。
32:メラスの脳MRI(T1強調画像)
ただし、罹患部位は必ずしも大・中血管支配領域とは一致しないところが、成人脳梗塞異なるところです。筋生検では赤色ぼろ線維とともに、約80%に血管系の異常(コハク酸脱水素酵素染色で濃染する血管:strongly succinate dehydorgenase (SDH)-reactive blood vessels: SSV)(図33)をみます。ミトコンドリアDNA変異血液から分離したDNA検査できます
図33:筋組織内の異常血管(SSV)ミトコンドリアをよく染めコハク酸脱水素酵素(succinate dehydrogenase: SDH)

染色すると、正常筋(左:N)では血管はほとんど染まらない。

メラス(右:MELAS)では血管壁強く染まり、異常なミトコンドリア血管壁蓄積していることが分かる
33:筋組織内の異常血管(SSV)
治療には根本的なものはありません。発作時には輸液によるアシドーシス補正ステロイド投与酸素吸入行います。カルジオクロームの静注が有効であるとの報告あります。またジクロロ酢酸という化学物質乳酸アシドーシス改善し本症に有効とされています。

マーフmyoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers:MERRF神経学用語集では赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群と訳されているがマーフと呼ぶのが一般的である。あるいは福原病ともよばれる
マーフミオクローヌス全身性のてんかん発作小脳失調を主症状とし母系遺伝をとります。約90%の患者mtDNAtRNAlysコード領域の8、344番目のA→G変異がみられ、これは血液から分離したDNAでも証明できますMELASでみられたように、母や同胞無症状から典型例までと幅があります
発症小児期から成人までと幅広いです。多くミオクローヌス筋肉がピクピクと動く現象です)、小脳失調気付かれます。けいれん発作全身性の強直間代性です。多く発症前から易疲労性が見られます。経過とともに痙攣筋力低下知的退行進行していきます。約40%の患者心筋症合併します。
検査では血液、特に髄液乳酸の上昇がみられます。筋生検では赤色ぼろ線維チトクローム酸化酵素部分欠損SSVなどが80%以上の患者でみられます。
治療対症的で、メラスと同じです。バルプロ酸ミトコンドリアカルニチン代謝影響するので使用しない方がよいと考えられています。

リーLeigh脳症Leigh encephalomyelopathy)
本症は脳基底核脳幹部左右対称性の壊死性病変をみる神経病理学診断名(病理解剖をして、はじめて原因分かる診断名)でした。しかし、画像診断進歩により、病変部位確認できるようになって、臨床診断名となっています。
典型例乳児期発症します。発育発達停止筋力筋緊張低下呼吸障害知的退行を主症状とします。進行例では筋緊張亢進することもあります呼吸不全るいそう発症数年で死の転帰をとることもありますが、中には治療により改善する人もいます。血清髄液乳酸値は上昇します。脳CT/MRIで脳基底核脳幹(脳の中心部にあります)の異常が診断的です(図34)。
脳の基底核線条体)に
左右対称性の壊死病変(→)
がみえる。
図34:リー脳症の脳CT像
34リー脳症の脳CT
本症の原因一つではありません。ミトコンドリアDNAATPaseコード領域変異を持つ患者さん(8,993 番目のT→GあるいはT→C変異など)が約20-30%みられ、それは母系遺伝をとります。ミトコンドリアDNA変異がない例が多く、それは常染色体劣性遺伝をとると考えられています。リー脳症の約20%の患者さんではミトコンドリアにあるチトクロームc酸化酵素欠損欠損しています。この場合ミトコンドリアDNAでなく、核DNAコードするSURF1という遺伝子変異あります。ミトコンドリア病で遺伝子変異がみつかった珍しい例です。原因が分かったものにピルビン酸脱水素酵素複合体(pyruvate dehydrogenase complex: PDHC)欠損ありますが、これはリー脳症の数%を占めるだけです。ですから、リー脳症半数以上は原因となる異常が見いだされていないことになります
治療法としては特別なものはありません。ただ、中にはビタミンB1著効する例がある(B1依存性PDHC欠損など)ので、ビタミン投与行います。またアシドーシス血液酸性度強くなる)にはジクロロ酢酸効果あります

チトクロームc酸化酵素欠損cytochrome c oxidase: COX deficiency) 
ミトコンドリア病には酵素欠損がみいだされ、生化学的な分類での診断名がありますその中で最も多いのがチトクローム酸化酵素COX)(複合体IV欠損です。この酵素欠損リー脳症にもなります。リー脳症以外の疾患として次の2つの病気代表的です。
乳児重症型fatal infantile form)
乳児期から筋力筋緊張低下呼吸不全意識障害、強いアシドーシス伴い1歳以下で死亡する重症型です。約半数糖尿蛋白尿、汎アミノ酸尿(DeToni-Fanconi-Debre症候群)をともないます。
乳児良性型(benign infantile form)
きわめてまれでまだ日本では、10例以下の報告しかありません。症状乳児期筋力筋緊張低下呼吸不全などで、人工呼吸器が必要なこともあります。1歳過ぎから症状改善し、多くは全く正常となります。一部は完全には回復しません。中枢神経障害はありません。
上記いずれの疾患常染色体劣性遺伝考えられています。筋生検では赤色ぼろ線維をみとめ、COX活性組織化学的にも生化学的にも低下ないし欠損しています。ただ乳児良性型では酵素活性次第上昇していきます。

メンギーmitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: MNGIE) 
常染色体劣性形式をとるまれな疾患です。通常10代から20代に疾患に気づかれます。最も目立つ症状は、著明全身のやせと消化器症状消化管運動不全下痢)で、他に、眼瞼下垂末梢神経障害による手足のしびれなどが見られます。筋生検では赤色ぼろ線維チトクローム酸化酵素部分欠損など、何らかのミトコンドリア異常の所見見られます。骨格筋ミトコンドリアDNA調べると、ミトコンドリアDNA欠乏(量の減少)や多重欠失呼ばれる変異検出できます
この疾患は、チミジン・ホスフォリラーゼという酵素欠損起こります。チミジン・ホスフォリラーゼは、DNA原料であるチミジン分解する酵素ですが、この酵素がないために患者さんの血液中では、チミジン濃度通常の60程度にまで増加しています。この高濃度チミジンが、正常なミトコンドリアDNA合成妨げているのだと考えられています。
血液中のチミジン濃度とチミジン・ホスフォリラーゼ活性測定することで、診断付けることが出来ます。チミジン・ホスフォリラーゼ遺伝子変異を見いだせば、さらに確実な診断になります血液10mlで、これら全ての検査を行うことが出来ます




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