睡眠薬 睡眠薬の概要

睡眠薬

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2021/05/20 06:24 UTC 版)

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概要

これらの薬による「睡眠」とは比喩であり、麻酔として使用された場合に意識消失を生じさせていることであり、通常の睡眠段階や自然な周期的な状態ではない。患者はまれにしか、麻酔から回復し新たな活力とともに気分がすっきりすることを感じない。この種類の薬には一般的に抗不安作用から意識消失までの用量依存的な効果があり、鎮静/催眠薬と称される[1]

化学構造により、ベンゾジアゼピン系非ベンゾジアゼピン系オレキシン受容体拮抗薬、バルビツール酸系抗ヒスタミン薬などに分類される。これはオレキシン受容体拮抗薬と抗ヒスタミン薬を除き、GABAA受容体に作用し、また薬剤間で効果を高めあう相加作用がある。作用時間により、超短時間作用型、短時間作用型、中時間作用型、長時間作用型に分類される。ほかの種類の睡眠薬にメラトニン受容体に作用する、メラトニンホルモンとメラトニン受容体作動薬とがある。バルビツール酸系の薬は治療指数が低く、現在では過量服薬の危険性を考慮すると使用は推奨されない[2]。バルビツール酸系の危険性のため、1960年代にはベンゾジアゼピン系が主流となったが、これにも安全上の懸念があり、1980年代に非ベンゾジアゼピン系が登場した。この非ベンゾジアゼピン系もベンゾジアゼピン系と大きな差が見られず、現在では薬物療法以外の方法に注目される[3]

副作用として、GABA受容体に作用する睡眠薬には依存形成のほか、服用後の記憶がない健忘(記憶障害)、記憶がない状態での車の運転などの夢遊行動、起床後の眠気、悪夢などがある。まれに一過性の健忘、脱抑制、自動行動などが組み合わさった奇異反応を生じる。健忘状態で自殺企図を行う事例があり[4]、助かった場合にしかそれが奇異反応であったことが判別しにくい。バルビツール酸系[5]、ベンゾジアゼピン系[6][7]、非ベンゾジアゼピン系とメラトニン作動薬[8]の使用は抑うつ症状を増加させる。1996年には、世界保健機関はベンゾジアゼピン系の「合理的な利用」は30日までであるとしている[9]。また自殺の危険性を増加させるため慎重な監視と、自殺の恐れ、物質依存、鬱病、不安では特別な注意が必要であり、処方するとしても数日から数週間としている[10]。しかし、長期間にわたる処方が行われる場合がある。睡眠薬の長期的な使用は死亡リスクを高めることが実証されている[11][12][13][14]。男女ともに、睡眠薬の使用が自殺の増加に結びついていることが明らかになっている[12]。また他害行為の危険性を高める薬剤がある[15]

睡眠薬の多くは規制対象物質である。1971年より向精神薬に関する条約が公布され、バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系の多くは、乱用の危険性があるために、国際条約上の付表(スケジュール)IIIおよびIVに指定され流通が制限される。アメリカでは規制物質法にて同様に付表にて定められている。日本においても、国際条約に批准しているため麻薬及び向精神薬取締法において、第2種向精神薬にはバルビツール酸系のアモバルビタールペントバルビタール、ベンゾジアゼピン系のフルニトラゼパム、第3種向精神薬にはほかのベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系の多くが定められている[16]。第2種向精神薬は付表III、第3種向精神薬に付表IVに相当する。2010年に国際麻薬統制委員会は、日本でのベンゾジアゼピン系の消費量の多さの原因に、医師による不適切な処方があるとしている[17]。それに加え、2010年に日本の4学会が合同で危険な多剤大量処方に注意喚起している状況である[18]。離脱症状や[19][20]、依存症の危険性についても医師が知らない場合があることが報告されている[21]

歴史

1869年には抱水クロラールが合成され、睡眠のために用いられたが、1900年ごろにバルビツール酸系が登場すると、置き換えられていった[22]

まだ、薬剤の特性や疾患の区別が発達しておらず、鎮静にも睡眠にも用いられた[22]。1952年まではひどい興奮、混乱を示す患者に対処するには、拘束や、バルビツール酸系が用いられたが、バルビツール酸系には睡眠性と致死性の重大な副作用があった[23]。初の抗精神病薬が登場すると(つまりクロルプロマジンの登場[24])、このような用途でバルビツール酸系は用いられなくなった[23]。現今においても、日本の不審死から検出されるのが、1957年に承認された混合薬のベゲタミンの成分である、抗精神病薬のクロルプロマジンとバルビツール酸系のフェノバルビタールと古い抗ヒスタミン薬のプロメタジンである[25]

1960年には、ベンゾジアゼピン系の薬剤が販売される。

1940年代に、ホフマン・ラ・ロッシュ製薬会社のレオ・スターンバックが、染料を目的としてキナゾリン化合物を作ったつもりが、偶然にものちにベンゾジアゼピンとして知られる物質を合成しており、抗不安作用が見いだされ、クロルジアゼポキシドと命名された[26]バルビツール酸系フェノバルビタールのような薬の危険性が認識されるなか、クロルジアゼポキシドは、アメリカで1958年5月に特許が承認され、1960年代にリブリウムの商品名で販売が承認された[26]

この種類の薬に限らず、商業的に成功した医薬品に類似した医薬品を医薬品設計し、特許を取得し販売するのは製薬会社の戦略である[26]。同社も、そうした類似の化合物を合成し、ベストセラーとなったジアゼパムもその中に含まれる[26]

1960年代には、相加的に作用が高まり、呼吸を抑制して死亡することが知られているため危険だとされていたバルビツール酸系とベンゾジアゼピンと、アルコールとで交叉耐性が見出され、似たような部位に作用しているのではないかと考えられた[27]。さらに研究が進むとGABA受容体に作用していることが明らかになった[27]

1969年に、女優のジュディー・ガーランドが、アルコールとベンゾジアゼピンの相加作用で死亡すると、アメリカ上院の調査委員会が発足し、処方が減っていった[26]。1971年には、これらを含めた薬剤の乱用の危険を防止するための向精神薬に関する条約が公布された。アメリカでは1975年には、ベンゾジアゼピン系はスケジュールIVに指定され短期間に限った処方が認められた[26]

イギリスでは、1980年代にモーズレー病院のマルコム・レーダーにより、ベンゾジアゼピンの常用量での依存の問題が提起され、メディアでたびたび取り上げられるようになった[28]。1981年には、マルコム・レーダーらの開催した会議からの提言を受け、1982年に医学研究審議会(MRC:Medical Research Council)は、長期のアルコール依存症と類似した脳の委縮が見られるとの報告を受けての調査を行うとしたが、それは行われなかった[29]。1984年には、ヘザー・アシュトン国民保健サービス(NHS)に薬物の離脱のためのクリニックを開設する[29]。ロシュ社およびジョン・ワイス社に対し約1万7,000件の集団訴訟が行われた[29]

英国放送協会(BBC)のドキュメンタリー番組「パノラマ」でハルシオンの危険性の特集が行われ、番組の制作に関わったエジンバラ大学のイアン・オズワルドは、臨床試験に架空の患者のデータがあることといった指摘を行い、ハルシオンの認可が取り消された[30]。特に、ハルシオンを飲んでいたイーロ・グランドバーグが、寝ている老母の頭を9回撃ったことで、薬害であるとアップジョン社を訴え、法廷外で和解したことも話題となった[30]

左3つ:非ベンゾジアゼピン系の基礎となる化学構造。右:ベンゾジアゼピン系の基礎となる構造。構造は違うが、GABA受容体に作用するといった基本的な標的は変わらない模倣薬(me too drug)である。

1980年代に、非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬が登場したが、ほとんどの臨床試験が安全性と有効性が数週間までしか検証されていない[31]。のちに、睡眠薬の使用が死亡の危険性を増加させるという報告がいくつかなされた[31]非ベンゾジアゼピン系が、有効性、不眠症を十分に改善できないことや、安全性、昼間の倦怠感や、健忘といった認知機能への影響、転倒、骨折、事故、薬物耐性や依存において、ベンゾジアゼピン系と差が見られずに疑問が呈されている[3]。非ベンゾジアゼピン系であっても、現今の日本の不審死から検出される[25]

1990年代に入ると、欧米では抗うつ薬のSSRIが登場しうつ病の喧伝とともに、ベンゾジアゼピンの危険性が指摘されるようになる[28]。1996年には、世界保健機関により、物質乱用や危険性について検討された「ベンゾジアゼピンの合理的な利用」という報告書が作成され、使用は30日以下の短期間にすべきとされている[9]

イギリスでは、1993年には約1,000万あったベンゾジアゼピン系睡眠薬の処方数は、2003年には約6万に減少し、非ベンゾジアゼピン系が400万以上へと増加した[32]

安全性のガイドラインに従わなかったために依存症になり、急速に解毒した場合、重篤になれば発作や死の危険性があることを知らされずにいたという過失の報告が増加している[33]

2010年前後では、睡眠のために抗精神病薬の使用を促進する目的での違法なマーケティングが、高齢者の死亡リスクを高めるとの記載があるのにかかわらず行われたため、アメリカで数億ドル以上の罰金が各製薬会社に課されている[34]

日本では1960年代初頭に、若者を中心に乱用がブームとなった[35]。この経緯で、規制が強化された。しかしながら1980年代からは、ハルシオンを中心とする睡眠薬の乱用がみられ、社会問題化している[36]

睡眠薬に分類される薬の多くは、麻薬及び向精神薬取締法にて向精神薬に定められており、譲渡および転売することは違法となる。




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