先天性筋ｼﾞｽﾄﾛﾌｨｰ

筋疾患百科事典

先天性筋ジストロフィー

先天性筋ジストロフィーには中枢神経症状を合併する福山型（Fukuyama ＣＭＤ：ＦＣＭＤ）と、中枢神経症状をみない非福山型（nonFCMD)に２大別されています。非福山型は古典型（classical)、あるいは西洋型(occidental)ともよばれています。非福山型の患者さんの中から、メロシン（ラミニンα２鎖）という蛋白の欠損型が見いだされたことにより非福山型はメロシン欠損型とメロシン陽性型に分けられています。


(1)福山型先天性筋ジストロフィー（Fukuyama-type congenital muscular dystrophy: FCMD）
東京女子医大小児科の福山名誉教授により１９６０年最初に報告されました。筋肉の症状とともに、かなり重い知的発達遅滞、てんかんなど中枢神経症状を合併することが特徴的です。いままでのところ、報告例は日本人に限られています。台湾にも福山型とそっくりな症状をもつ人が報告されましたが、遺伝子変異は日本の福山型とは異なるものでした。

ａ.病因、病態、病理
2,000ないし3,000年前にあたる日本人の祖先に突然変異が起こり、それが日本全体に広がったと考えられています。第９染色体長腕（９ｑ３１）に遺伝子座があります。常染色体劣性遺伝をとり、日本人１０万人に対し１ないし２人の患者さんがいると計算されています。また日本人の約80人に一人は遺伝子変異をもっている（保因者）と推定されています。東京大学医科学研究所（現：大阪大学大学院）の戸田達史先生らのグループにより、遺伝子はクローニングされています。それはcDNAで7,349bp、それがコードしているのは461 個のアミノ酸からなる蛋白でフクチン(fukutin)と名付けられています。患者さんではフクチン遺伝子の3'非翻訳領域に3kbのレトロトランスポゾンが挿入されています。一部の患者さんではこの挿入変異と他の変異（点変異など）の組み合わせもあります。このフクチンは正常人では神経細胞の胞体の中にあります。その機能はまだよく分かっていません。
中枢神経系の異常は局所性の多小脳回（polymicrogyria)とよばれているものです。脳回はうんと小さくなっていますから、その異常な場所は肉眼的では平坦で無脳回様にみえます。（図１７）。そのほか、白質の髄鞘化遅延、錐体路の低形成がみられます。

	脳を後ろからみたところで上の部分が大脳、下の小さいのが小脳。 横の部分（側頭部）(星印）の大脳表面にはしわがなく、つるつるしている。 この部を顕微鏡でみると小さな脳回から出来ている（多小脳回）ことがわかる。
図１７:福山型先天性筋ジストロフィーの脳病理

筋病理では乳児期早期から強い筋ジストロフィー様変化をみます。筋線維は細く、壊死、再生像がみられ、間質の強い増生があります（図１８）。筋内末梢神経はよく保たれていて、異常はありません。

	正常（左：Ｎ）に比較して、福山型（右：ＦＣＭＤ）では筋線維は細い。 筋線維と筋線維の間が大きく空いているのは、結合組織が増生した結果である。 福山型では病早期から結合組織の増生が強いのが特徴的である。
図１８: 福山型先天性筋ジストロフィーの筋病理

ｂ.臨床症状
生下時から呼吸不全、哺乳力低下をみるものもありますが、多くは発育、発達の遅れで気付かれるのです。頚定（くびが座る）は平均８カ月といわれています。多くの方では２歳前後で座居まで獲得できますが、歩行を獲得するものはきわめてまれです。剖検例の報告から推定すると、平均寿命は１２歳前後ですが、中には長命の方もおられて、私が知っている人は４０歳です。
全身の筋力、筋緊張低下があり、乳児期は身体が柔らかく、いわゆるフロッピーインファント（floppy infant: 身体が柔らかくぐにゃぐにゃした赤ちゃんのことです）です。顔面筋罹患があるのが特徴です。すこし表情に乏しく、口をぽかんと開けていて、よだれ（流涎）を多くみます。頬は仮（偽）性肥大のため、ふっくらとしています。睫毛が長く、キラキラとした美しい目をしています（図１９、２０）。口の中をみると高口蓋が認められます（この高口蓋は顔面罹患があるとみられます。福山型以外では、先天性ミオパチー、先天性筋強直性ジストロフィーという病気でもみられます）。

			図１９、２０:福山型先天性筋ジストロフィー。 多くの患者さんは座ることはできるが、歩く人はまれである。顔面筋が弱いので口をポカンと開けていることが多い。 頬は偽性肥大のためふっくらとしていて、目はさわやかに輝いている。足の関節に拘縮がある。 バンザイをするように頼んでも筋力低下があるため十分にあげられない。
図１９:福山型先天性筋ジストロフィー		図２０:福山型先天性筋ジストロフィー	※写真掲載の許可を得ています。

筋病理から推定されるように、早期から関節の伸びが悪い（拘縮）をみます。関節拘縮は手指、股、足関節に強く、年長児では顎関節を含め全身の関節に及びます。仮性肥大は前記のように頬とふくらはぎに軽度にみられるだけです。腱反射は軽症例ではみられますが、早晩消失します。
中枢神経症状は本症には必発です。全例に中−高度の知的発達遅滞をみます。知能指数（ＩＱ）が５０以上を越えるお子さんは少ないです。多くは単語のみがしゃべれて、きちんと文章までしゃべれる方はまれです。有熱性ないし、無熱性（てんかん性）痙攣を約半数にみます。でもこのけいれんは薬でコントロールし易く、難治性てんかんはまれです。
ｃ.検査所見
血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）値はデュシェンヌ型よりは低いのですが、数千単位の高値を示します（通常の１０−３０倍）。脳ＣＴ／ＭＲＩで多小脳回、小脳内の小嚢胞、白質髄鞘化の遅延をみます。筋電図は筋原性で、末梢神経伝導速度は正常です。

(2)メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー(merosin-deficient congenital muscular dystrophy)
メロシン（ラミニンα２鎖）は筋肉の細胞膜の外側を覆う基底膜を構成する蛋白です。メロシンはαジストログリカンと結合しています（図６参照）。最近非福山型（古典型）先天性筋ジストロフィーの中に本症が見いだされ、注目を集めています。
ａ.病因、病態、病理
メロシンをコードする遺伝子（第６染色体長腕にあります）に変異をみます。その変異は点変異、欠失などがありますが、点変異が多く報告されています。筋病理は福山型とほぼ同じで、強い結合組織の増加をみます。メロシン抗体で筋細胞膜が染色されないので、診断は容易です。また電子顕微鏡でみても基底膜は不明瞭で断裂しています。皮膚の基底膜にもメロシンが欠損しているので、皮膚生検でも診断ができます。
ｂ.臨床症状
欧米では非福山型（古典型）の約半数はメロシン欠損型ですが、本邦でのメロシン欠損型の報告は少なく、非福山型の１０％以下と推定されています。
症状は福山型にとてもよく似ていますが、メロシン欠損型には中枢神経症状はみられないか、あっても軽度であることが異なっています（まれに福山型と同程度の重症型も報告されているます。そのときは福山型と区別しにくいと考えられています）。全身（顔面筋も含めて）の強い筋力、筋緊張低下、関節拘縮があります。座居までは獲得しても、歩行を獲得する例は少ないことも、福山型に似ています。
ｃ.臨床検査所見
血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）値は福山型と同程度（１０〜数十倍）に上昇します。中枢神経症状はないのに脳ＣＴ／ＭＲＩ異常が必発で診断的です。白質の髄鞘化不全の所見をみ、それは白質ジストロフィー(leukodystrophy)の所見と一致します（図２１）。

	正常（右）に比較すると、本症（左）では白質ジストロフィーのような強い変化をみる（熊本大学発達小児科　大谷助教授のご好意による）。 本症には診断的な重要な所見である。
図２１:メロシン欠損型先天性筋ジストロフィーの脳MRI像

(3)メロシン陽性型先天性筋ジストロフィー（merosin-positive congenital muscular dystrophy)
非福山型（古典型）先天性筋ジストロフィーでメロシン抗体で陽性に染色されるものに与えられた名称です。まだ遺伝子変異も、欠損蛋白も見つかっていないので、原因はいろいろあると考えられています。
メロシン欠損型に比較すると、軽症で９０％以上は歩行を獲得します（図２２）。顔面筋罹患は約５０％で、知的発達遅滞はありません。進行は遅いのですが、２０歳前後で歩行不能となる方が多くみられます。

	筋力低下は全身にあるが、程度は軽く歩行可能な例が多い。 知的面は正常で、進行は遅い。 顔面筋の罹患は約半数である。 ※写真掲載の許可を得ています。
図２２:メロシン陽性型先天性筋ジストロフィー

検査上も軽く、血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）値は正常なこともまれでなく、多くは正常値の１０倍以下です。脳ＣＴ／ＭＲＩで異常をみることはまれです。診断は筋生検をして、筋ジストロフィーの所見を確認することです。



(4)ウールリッヒ型先天性筋ジストロフィー(Ullrich congenital muscular dystrophy)（ウールリッヒ病ともよばれる）
ドイツのウールリッヒという人が１９３０年に最初に報告した病気で、手足の遠位の関節は軟らかく過度に伸展、屈曲するのに、脊柱や首、肩、股関節のような躯幹に近い関節は拘縮して伸縮しないことを特徴としています。患者さんの数が少ないこともあって、まだ分子生物学的なアプローチは始まったばかりです。最近鹿児島大学の樋口先生、イタリアのVanegas先生達は本症ではコラゲンVIの欠損であることを報告されました。すべての患者さんで欠損があるかどうか、研究が進められています。

乳児期から筋力低下があり、発育・発達の遅れがあります。股関節の脱臼がよくみられます。乳児期から手関節、足関節が軟らかく、過度に伸展します（図２３，２４）。踵がハンマーのように突出しています。顔面筋の罹患（軽い）、高口蓋があります。汗っかきが多いといわれています。お座りまではできる人が約半数、歩行可能となる人が約半数います。進行は停止しているか、進行しても緩徐です。呼吸筋が侵されやすいので、人工呼吸器を必要とすることがあります。心臓はあまり侵されないといわれています。患者さんは知的に優れているといわれています。

	多くは座ることができるが、歩行可能例は約半数である。 写真のように肩や肘の関節は拘縮して伸びない （←）。 しかし遠位の手や足の関節は過伸展することが特徴とされている（→）。
図２３:ウーリッヒ型先天性筋ジストロフィー		図２４:ウーリッヒ型先天性筋ジストロフィー