肢帯型筋ジストロフィーとは?

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肢帯型筋ジストロフィー

デュシェンヌ型、ベッカー型、顔面肩甲上腕型、先天筋ジストロフィーでは患者さんを診察すれば特徴的臨床像があるので、臨床症状や筋生検所見から診断できます。たとえばデュシェンヌ型では、患者男児3歳位から症状があり、ふくらはぎに筋肥大がある。筋生検すれば筋ジストロフィー所見があり、ジストロフィン欠損しているなどからです。しかし、そのような特徴的所見がなく、ただ近位筋が好んで侵される筋ジストロフィー患者さんが沢山おられます診察してみて、今まで知られているどのタイプ筋ジストロフィーとも診断できない時、私たちは肢帯型筋ジストロフィーとよんでいます。多く常染色体劣性遺伝ですが、まれには優性遺伝あります国立精神・神経センターDNA診断治療室の統計では優性遺伝は5%以下です)。このような本症の位置づけ経過からも解るように、肢帯型の原因沢山ある(多因性である)と以前から考えられていました。近年分子生物学的な進歩は見事にそれを証明したのです。表2には遺伝子変異から分類されてきた肢帯型筋ジストロフィーの一覧表です。
病型遺伝子座遺伝子産物
常染色体優性遺伝LGMD  1A
1B
1C
1D
1E
1F
5q31
1q11-21
3p25
6q23
7q
5q31
myotilin
lamin A/C
caveloin3
?
?
?
常染色体劣性遺伝LGMD   2A
2B
2C
2D
2E
2F
2G
2H
2I
15q15.1-q21.1
2p13
13q12
17q21
4q12
5q33-q34
17q11-q12
9q31-q34.1
19q13.3
calpain 3
dysferlin
γ-sarcoglycan
α-sarcoglycan
β-sarcoglycan
δ-sarcoglycan
telethonin
?
FKRP

LGMD:limb-girdle muscular dystrophy
表2:肢帯型筋ジストロフィーの分類

これから次々と肢帯型の患者さんの中から新し遺伝子の異常がみつかり、肢帯型筋ジストロフィーの種類はもっと増えるでしょう。表では優性遺伝は(5%以下とすくないのですが)LGMD1、劣性遺伝をとるものはLGMD2に分類されています。肢帯といっても、その原因多岐にわたることが明らかにされたのです。遺伝子診断や筋生検免疫組織化学染色により、肢帯型の患者さんの70-80%は近い将来、あの複雑な分類のどのタイプ当てはまるか決定できるようになると言われています。

a.病因病態病理
上で述べたように肢帯型は原因多岐わたっているので、筋生検免疫組織学染色をしたり、遺伝子解析をしても半数上の人原因が何か分かりません。優性遺伝をとるものには5つの型が知られています。日本ではこの5つの型に相当する病気を持った人は少数しか報告されていません。  常染色体劣性遺伝をとるLGMD2A蛋白分解酵素であるカルパイン遺伝子変異がみられています。カルパイン3という酵素筋肉収縮するときに必要な細い糸のような構造物一つであるコネクチン(タイチンともいいます)を調節しています。しかし、この病気ではコネクチンは正常に発現されています。この酵素が異常となると、なぜ筋線維壊死なるのかそれは不明です。いろいろ調べてみると肢帯型の患者さんの30%位はこのカルパイン3の遺伝子変異をもっていることが明らかにされています。カルパイン遺伝子変異をもった肢帯型のことはカルパイノパチーともよばれます。  LGMD2Bはジスフェルリン(dysferlin)という遺伝子変異があり、ジスフェルリンが欠損する病気です。このジスフェリルンは筋細胞膜にあります。筋生検をして、免疫組織学染色でジスフェルリンが欠損していることを証明すれば診断は可能です。最近研究ではどうも日本肢帯型の患者さんの30%位はこのジスフェルリン欠損ようです。 
最近注目集めているのがLGMD2C−2Fで、いずれもジストロフィン結合蛋白であるサルコグリカン(サブユニットα、β、γ、δ)(図6参照)の遺伝子変異あります。サルコグリカン欠損LGMD中でもかなり特徴ある臨床症状をとるので、サルコグリカノパチー(sarcoglycanopathy)と総称されています。デュシェンヌ型あるいはベッカー型によく似ていますが、常染色体劣性遺伝をとるので、男性女性の比がほぼ同じです。 
病理学的にはごく軽度筋ジストロフィー変化から、強い変化をみるものまでと多彩です。デュシェンヌ型より慢性経過するものが多いので、ベッカー型に似ています。肥大線維筋線維分割(fiber splitting)、中心核増加をみます。また筋原線維間網の乱れ高頻度分葉線維(lobulated fiber)をみるのが特徴的で、この分葉線維カルパイン欠損に多いといわれています(図16参照)。

b.臨床症状
優性遺伝をとるものはきわめてまれで、日本ではまだ表のLGMD1の5型に相当する人はごく少数しか見つかっていませんので、ここでは常染色体劣性遺伝患者さんについて述べます。
発症年齢小児期から50歳代以降までと幅があります病気種類が多いのですから、症状もいろいろあるということはよく理解できます筋力低下のような臨床症状はなく、検査血清クレアチンキナーゼCK)値が高いだけという人もいます。一方たまにはデュシェンヌ型と変わらぬ重症経過をとるものもいますが、全体からみると病気デュシェンヌ型より軽く進行も遅いです。
近位筋(腰帯筋)が好んで侵されます。顔面筋罹患はありません。最初に気付かれる症状歩行異常に関するものです。走れない、転びやすい、階段昇降困難などです。立ち上がるときに努力がいり、しばしばGowers徴候(立ち上がるときに膝に手をあてて立つ)をみます。下腿仮性肥大はないか、あっても軽度です。
関節拘縮下肢にみられ、早期から尖足をみるものもあります歩行不能となると全身関節拘縮するようになるのはデュシェンヌ型と同じです。ただし、心合併少なく呼吸不全少ないので、生命予後はよいとされています。

【附1】サルコグリカノパチー(sarcoglycanopathy)
ふくらはぎ仮性肥大があって、デュシェンヌ型に多少似るが、常染色体劣性遺伝をとる疾患が知られていました。それは本邦では悪性肢帯型筋ジストロフィー(三好)、欧米教科書ではchildhood muscular dystrophy (Walton)などとよばれていたのです。Tunisia地方多くみられる患者severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy: SCARMDとして報告されています。これらの疾患ジストロフィン結合蛋白であるサルコグリカン複合体(図6参照)の欠損であることが明らかにされました。最も多いのはαサルコグリカン(adhalinともよばれる欠損です。α、β、γ、δいずれのサブユニット遺伝子変異も見つかっています。いずれのサブユニット遺伝子欠損でも、常染色体劣性遺伝をとり、臨床症状はよく似ています。臨床症状や筋生検からはサルコグリカノパチー診断は容易です(図14)。しかし、どのサブユニット遺伝子変異であっても、αーδ全てのサブユニット欠損をみるので、どのサブユニット遺伝子変異かはそれぞれの遺伝子直接検査しないとわかりません
図14:サルコグリカノパチーの女児例手足の力が4−5歳から弱くなり、ふくらはぎ偽性肥大をみ、デュシェンヌ型に似る。
生検サルコグリカノパチー診断をうけた。αサルコグリカン遺伝子変異認められた。
14:サルコグリカノパチー女児
【附2】カルパイン3異常症カルパイノパチー
カルパイン3とは筋構造蛋白一つであるコネクチンtitinともよばれる)の調節酵素です。分子量94kdで、4つの主な働きをもつドメインをもっています。最近国立精神・神経センター研究では日本人の肢帯型筋ジストロフィーの約30%は本症であるとのデータがだされています。症状比較軽度成人発症例もまれではありません。子どもでは血清CK値が高いだけで無症状の人もいます。臨床的にはこれといった診断所見はありません(図15)。筋病理では比較高率分葉線維(lobulated fiber)をみます(図16)。
図15:カルパイノパチーの成人例筋力低下軽く進行は遅い。
ときにふくらはぎ偽性肥大をみる。
この患者さんは躯幹筋が特に弱いので前彎みられる
15:カルパイノパチー成人

図16:カルパイノパチーの筋病理この写真のようなNADH-TRという特殊な染色をすると、正常人(左)ではタイプ線維濃く染まり、筋線維の中の網目構造がよくわかる。カルパイノパチーの人(右)では筋線維細くクローバ様にみえる分葉線維増加している。
16:カルパイノパチー筋病理



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