congenital myopathies

筋疾患百科事典

先天性ミオパチー

学名：congenital myopathies

名のごとく乳幼児期早期からの筋力、筋緊張低下があり、多くは歩行を獲得しますが、以後も筋力低下が持続する疾患です。本症は進行性がなく、予後良好であると考えられ、以前の教科書には先天性非進行性ミオパチーと「非進行性」の言葉がつけられていました。しかし、多くの患者さんを長期にフォローすると緩徐ですが進行性のものが多く、また呼吸不全に陥り易いなどから「非進行性」の言葉が今は取り除かれています。

ａ.病因、病態、病理
本症は病理学的特徴からいくつかの型に分けられています（表３）。

	ネマリン ミオパチー	セントラル コア病	ミオチュブラー ミオパチー	ＣＦＴＤ *1	その他の ミオパチー *2	筋肉特異構造 を示さないもの *3
遺　　伝 常染色体優性 常染色体劣性 Ｘ連鎖劣性	＋ ＋	＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ ＋	＋	＋ ＋
発育・発達の遅れ	＋	＋	＋	＋	＋	＋
筋力低下 外眼筋 顔面筋 咽頭・舌・頸筋 近位筋優位	＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋
筋 病 理 筋線維の大小不同 タイプ１線維優位 小径タイプ１線維	＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ ＋ ＋	＋ − ＋*4
重症例の存在	＋	−	＋	＋		＋
*1先天性筋線維タイプ不均等症,*2 Fingerprint,multicore,reducing body,sarcotubular myopathy など, *3 minimal change myopathy ともいわれる,*4 タイプ1,2線維とも小径,筋原線維の配列の乱れ
表３:先天性ミオパチーの臨床と病理

☆ネマリンミオパチー（nemaline myopathy)はその中で最も頻度が高い病気です。常染色体劣性、優性遺伝が報告されています。筋組織をGomoriトリクローム変法染色でみると、糸くず（nemaはギリシャ語で糸の意味）のような封入体をみることから、この病名がつけられました（図２６）。

	正常筋（左）とネマリンミオパチー（右）の生検筋のGomoriトリクローム変法染色（筋疾患の診断には最も大切な染色。 簡単で３０分以内に結果が出る）。 本症では筋線維内に赤黒色に染まる糸状ないし顆粒状の物質を多く認め、それが診断的意義をもつ。
図２６:ネマリンミオパチーの病理

この封入体（ネマリン小体）は電子顕微鏡でみると、横紋筋の横じまの一番濃いＺ線と同じ濃さをしています。またこの封入体は生化学的にもＺ線が持つαアクチニン蛋白を持っています。どうしてこの病気ではＺ線蛋白が過剰に作られるのか、分かっていません。さらに驚くべきことに、ネマリン小体の量と病気の重症度の間には全く関係がないのです。ネマリンミオパチーで、いままで分かっている遺伝子の変異は筋線維が収縮・弛緩するときに関係がある構造蛋白（トロポミオシン、アクチン、ネブリン）をコードするものです。トロポミオシンの変異は優性遺伝をとるもの、アクチンの変異は主として重症型に、ネブリンの変異は患者さんが最も多い常染色体劣性遺伝をとる良性先天型に多くみられています。

☆セントラルコア病(central core disease)は主に常染色体優性遺伝をとると考えられています。その遺伝子座は第１９染色体にあって、リアノヂン（ryanodine)受容体遺伝子に変異がみられています。筋線維の中心部に筋小胞体やミトコンドリアがなく酸化酵素染色（NADH-TRなど）で中央部が果物の芯（core)をみるように染色されないのが特徴とされています（図２７）。

	正常の骨格筋をNADH-TR染色すると濃く染まるタイプ１線維とタイプ２線維がモザイクをなしてみられる（図１６左参照）。 セントラルコア病ではほとんど全ての線維が、濃染するタイプ１線維で、筋線維の中心に酵素活性が無く果物の芯（コア）のように見える。
図２７:セントラルコア病の病理

☆ミオチュブラーミオパチー(myotubular myopathy)は比較的良性の経過をとる常染色体優性（劣性もある）と、乳児期から重篤な症状をとるＸ連鎖劣性遺伝をとるものが知られています。筋発生途上にある筋管細胞（myotube)に構造が似ているので上記の名が与えられました。この病気では筋細胞の中心に核あるので、中心核病(centronuclear myopathy)と呼ばれることもあります。乳児重症型では筋線維は胎児の筋肉のように未熟のままです。乳児重症型ではＸ連鎖劣性遺伝をとるものが大半で、遺伝子はクローニングされていて、責任蛋白はミオチューブラリンと名付けられています。この蛋白はtyrosine phosphataseに属しますが、この酵素が欠損するとなぜ、筋の未熟性がくるのか、よく分かっていません。
☆先天性筋線維タイプ不均等症（congenital fiber type disproportion)は上記のような筋線維内の異常な封入体や構造異常がなく、タイプ１（赤筋）線維がタイプ２（白筋）線維より１２％以上の差をもって小径である場合の診断名です。もちろん患者さんは乳児期から筋緊張低下、筋力低下があり、発達が遅れています。
上記何れの疾患でも共通な重要な病理学的所見はタイプ１線維がタイプ２線維より小径で、タイプ１線維の数が正常上限の５５％以上を占める（タイプ１線維優位：type 1 fiber predominance)ことです。さらに、筋線維径は全体に細く、未熟で未分化なものが多く存在します。筋線維タイプ分布の異常と未熟性が筋力、筋緊張低下の原因と考えられています。

ｂ.臨床症状
先天性ミオパチーはどの病気でも、乳児重症型、良性先天型、成人発症型の３型に分けられています。上記疾患（ネマリンミオパチーとかセントラルコア病とか）は病理学的には互いに明らかに所見が異なり、また遺伝子座も異なっているのに、臨床症状はきわめてよく似ています。たとえばネマリンミオパチーの患者さんと先天性筋線維タイプ不均等症の患者さんをみても、よく似ていて臨床的には鑑別が困難です。

1）乳児重症型（severe infantile form)
最もよく知られているのはネマリンミオパチーとミオチュブラーミオパチーです。ネマリンミオパチーでは多くは、常染色体劣性遺伝をとると考えられています。重症型の10%位にアクチン遺伝子の変異があるようです。前に述べたように、ミオチュブラーミオパチーの場合はＸ連鎖劣性遺伝をとるので、ほとんどが男児です。
新生児期からの呼吸困難、哺乳力低下があり、人工換気、経管栄養を必要とします。細長く、表情のない顔をしていて、高口蓋を認めます。手足の動きはほとんどみられません。手、足関節の拘縮、先天性股関節脱臼をしばしばみとめ、腱反射は消失しています。予後は不良で、大多数は１歳までに死の転帰をとります。

2）良性先天型（benign congenital form）
先天性ミオパチーの大半の患者さんはこの良性先天型に属します。乳児期に発達の遅れがあり、筋力・筋緊張が低下したいわゆるフロッピーインファント（floppy infant)のことが多いです。歩行開始も遅れ、１歳半を過ぎることが多いです。歩行開始後も走れない、階段の昇降に手すりがいるなど筋力低下は持続します。なかには症状がほとんどなく、よほど専門的な知識を持つ医師でしか診断できないような軽症例もあります。筋力低下は非進行性か、あるいは進行してもとても緩徐です。
筋力低下は全身にありますが、頸部屈筋が弱い（寝ていて頭がもちあがらない）のが特徴的です（図２８）。顔面罹患がありますので、細長い顔で表情に乏しく、高口蓋があります。ただし、セントラルコア病では顔面筋罹患は少なく、正常と変わらないことが多いです。

	歩行は可能であるが、走れない、階段昇降困難を認めて診断のため来院した。 呼吸筋が弱く、さらに寝た位置から引き起こしても頭がついてこない（頸部屈筋の筋力低下）があるので先天性ミオパチーを疑われ筋生検し、診断が確定された。
図２８:ネマリンミオパチー良性先天型

咽頭筋の筋力低下があり、燕下困難を認めることもまれでありません。四肢筋に比較し、呼吸筋（特に横隔膜）が強く侵されることが多いので、定期的に呼吸機能をチェックする必要があります。心筋はほとんど侵されません。
関節拘縮はしばしば病初期から認めます。セントラルコア病では四肢筋の筋力低下は軽度なのに、強い脊柱変形（側彎）をみることがあります。
検査所見では、疾患特異的異常はありません。血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）値は正常ないし軽度上昇、筋電図は正常ないし筋原性所見を示します。

3）成人型（adult onset form）
ネマリンミオパチー、ミオチュブラーミオパチー（中心核病）での報告があります。良性先天型で幼少期にはきわめて症状が乏しく、成人になって急性増悪したものと、成人発症の２型があると考えられています。成人発症のものは病理所見だけで診断されていますので、良性先天型のような遺伝性はないのでしょう。原因も炎症、中毒などが考えられています。