自己免疫の病因

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自己免疫の病因

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/05/03 21:02 UTC 版)

「自己免疫」の記事における「自己免疫の病因」の解説

自己免疫疾患の病因には、遺伝的素因と環境調節を背景に、いくつかの機構が作用していると考えられている。これらの機構の一つ一つを余すところなく説明することは本稿の範囲を超えるため、重要な機構のいくつかを要約して説明した。 T細胞バイパス - 正常な免疫系では、B細胞が形質細胞（プラズマB細胞）に分化し、その後大量の抗体を産生する前に、T細胞によるB細胞の活性化が必要である。T細胞のこの必要条件は、スーパー抗原を産生する生物の感染などでまれに回避されることがあり、これはスーパー抗原が多クローン性B細胞活性化（英語版）やT細胞活性化さえ開始できるためである（T細胞受容体のβサブユニットに非特異的に直接結合する）。 T細胞-B細胞間の不調和 - 正常な免疫応答は、同じ抗原に対するB細胞とT細胞の反応を伴うと想定される。たとえ、B細胞およびT細胞が抗原を認識する方法が全く異なることを知っている場合でも（B細胞は分子の表面上の立体構造を認識し、T細胞はタンパク質の前処理されたペプチド断片を認識する）。しかし、このことを必要とするものは私たちが知る限り何もない。必要なのは、抗原Xを認識したB細胞が、想定外のタンパク質Y（通常はX）をエンドサイトーシスで処理し、それをT細胞に提示することである。RoosnekとLanzavecchiaは、IgG Fcを認識したB細胞が、免疫複合体（英語版）（抗原と抗体からなる分子）の一部としてB細胞によってIgGと共エンドサイトーシスされた抗原に応答した任意のT細胞から助けを得られたことを示した。セリアック病では、組織トランスグルタミンを認識するB細胞が、グリアジンを認識するT細胞の助けを得ていると考えられる。 B細胞受容体を介したフィードバックの異常 - ヒトの自己免疫疾患の特徴は、その大部分が少数の抗原群に限定されていることであり、その中には免疫応答におけるシグナル伝達の役割が知られているものがいくつかある（DNA、C1q、IgG Fc、Ro、Con. A受容体、ピーナッツアグルチニン受容体（PNAR））。この事実から、特定の抗原に抗体が結合すると、膜結合リガンドを介して親B細胞に異常なシグナルがフィードバックされ、自然発症的な自己免疫が生じるのではないかと考えられた。これらのリガンドには、B細胞受容体（抗原に対する）、IgG Fc受容体、補体C3dと結合するCD21、Toll様受容体9および7（DNAや核タンパク質と結合する）、PNARがある。また、アセチルコリン受容体（胸腺筋様細胞上）やホルモンおよびホルモン結合タンパク質に対する自己抗体など、より間接的なB細胞の異常な活性化も想定される。この考え方は、T細胞-B細胞間の不調和（上述）という概念とともに、自己反応性B細胞が自己永続するという仮説の基礎となっている。自発的自己免疫における自己反応性B細胞は、T細胞ヘルプ経路とB細胞受容体を介したフィードバックシグナルの両方が破壊されたために生存していると見られ、その結果、必ずしもT細胞の自己寛容性を喪失しなくとも、B細胞の自己寛容性の原因となる負のシグナルを克服できると考えられている。 分子擬態（英語版） - 外来抗原は、特定の宿主抗原と構造的に類似していることがある。したがって、この抗原（自己抗原を模倣する）に対して産生された抗体は、理論的には宿主抗原にも結合し、免疫応答を増幅させることができる。分子擬態という考え方は、A群β溶血性レンサ球菌に感染した後に発症するリウマチ熱との関連で生まれた。リウマチ熱は半世紀にわたって分子擬態に起因するとされてきたが、正式に同定された抗原はない（どちらかと言えば、あまりにも多くの抗原が提案されている）。さらに、この病気の複雑な組織分布（心臓、関節、皮膚、大脳基底核）は、心臓特異的な抗原がないことを提示している。この疾患が、たとえば免疫複合体、補体成分、および血管内皮の間における異常な相互作用によるものという可能性は大いに残されている。 イディオタイプ交差反応 - イディオタイプ（英語版）とは、免疫グロブリン分子の抗原結合部位（Fab）に見られる抗原性エピトープのことである。PlotzとOldstoneは、抗ウイルス抗体のイディオタイプと問題ウイルスの宿主細胞受容体との交差反応によって自己免疫が生じる可能性があるという証拠を示した。この場合、宿主細胞受容体はウイルスの内部イメージとして想定されており、抗イディオタイプ抗体は宿主細胞と反応する可能性がある。 サイトカイン調節不全 - 最近、サイトカインは、その機能を促進する細胞の集団（ヘルパーT細胞タイプ1およびタイプ2）に応じて、2つのグループに分けられた。タイプ2のサイトカイン（Th2サイトカイン）には、たとえばIL-4、IL-10、およびTGF-βがあり、炎症誘発性免疫応答の誇張（悪化）を防ぐ役割を担っているようである。 樹状細胞アポトーシス - 樹状細胞と呼ばれる免疫系細胞は、活動中のリンパ球に抗原を提示する。樹状細胞のアポトーシスに欠陥があると、不適切な全身リンパ球活性化と、その結果として、自己免疫寛容が低下する可能性がある。 エピトープスプレッディングまたはエピトープドリフト - 免疫応答が一次エピトープ標的から他のエピトープ標的へ変化したときをいう。分子擬態（上述）とは対照的に、他のエピトープは一次エピトープと構造的に類似している必要はない。 エピトープ修飾または潜在性エピトープ暴露 - この自己免疫疾患の機構は、造血系の欠陥に起因しないという点で独特である。その代わりに、この疾患は、哺乳類の非造血系細胞および臓器の糖タンパク質上に、下等真核生物および原核生物に共通する潜在的なN-グリカン（多糖）結合が露出することに起因する。このような系統的に原始的なグリカンの露出は、1つまたは複数の哺乳類の自然免疫細胞受容体を活性化し、慢性的な無菌性の炎症状態を誘発する。慢性的な炎症性の細胞障害があると適応免疫系が動員され、自己抗体の産生が増加するのに伴い自己寛容性が失われる。この形態の疾患では、リンパ球の欠如が臓器損傷を促進する可能性があり、IgGの静脈内投与が治療につながる。このような自己免疫疾患への経路は、さまざまな変性疾患状態の根底にあると考えられるが、現在の所、この疾患機構を診断する方法は存在しないので、ヒトの自己免疫におけるその役割は不明である。 自己免疫疾患の病因における制御性T細胞、NKT細胞、γδT細胞などの特殊な免疫制御性細胞型の役割は、現在研究が進められている。