スクリーニングとデザインとは? わかりやすく解説

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スクリーニングとデザイン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2022/04/16 00:01 UTC 版)

創薬」の記事における「スクリーニングとデザイン」の解説

個々疾病毎に選択され標的対す新薬発見プロセスハイスループットスクリーニングHigh-throughput screening; HTS)により進展するが、それは膨大な化学ライブラリーに対して試験実施し、その過程標的変更促す働き有している。例えば、標的新規GPCRであれば試験化合物受容体阻害あるいは刺激する性質スクリーニングされる。プロテインキナーゼ場合化合物キナーゼ酵素阻害作用試験されるHTSもう一つ重要な機能選択され標的に対して選択性を示すかどうかを見るという点がある。理想的に発見され化合物選択され標的ただ一つ影響し関連した他の標的には影響しないというものである最終的にスクリーニング実施により、選択され標的対すヒット化合物関連する他の標的対す影響試験される。このプロセスをクロススクリーニング(Cross-screening)と呼ぶ。クロススクリーニングは重要である。なぜならば関連性のない多く標的に対してヒットする化合物的外れ毒性臨床段階化合物が示すことを引き起こすからである。 早期スクリーニング完璧な候補化合物出現することはほとんど起こりそうもないことである。最初のステップ一つは、医薬品として開発される可能性が低い化合物スクリーニングすることである。例えば、ほとんどすべてのアッセイ(試験)でヒットした化合物で、医薬化学者によって「pan-assay interference compounds」 (英語版) (PAINS)と分類されている化合物は、この段階で化学ライブラリーから削除される。たいていは、ある程度薬理活性もったいくつかの化合物発見される。そしてそれらが共通の化学構造を持つ場合は、単一かあるい複数ファーマコフォアPharmacophore)が見出されることがある。この時点で、医薬品化学者は構造活性相関(Structure-activity relationship; SAR)を試みて幾つかの性質改善してリード化合物仕立てるのである。その改善とは次のようなものである: 選択され標的対す活性増大する無関係標的対す活性低減させる分子特性ドラッグライクネス (適した性質) やADME(薬物動態)の改良を行う。 このプロセス幾つかの試行錯誤的なスクリーニング実施が必要となることがある。その過程において、望ましくは、新し分子の性質改良されIn vitro試験In vivo試験実施する上で採用され病理モデル活性の点で好ましい化合物になっていることである。 「リピンスキーのルールオブファイブ」で提案されているように、化合物または一連の化合物品質評価するために、さまざまな指標使用されるそのような指標には、脂溶性分子量極性表面積推定するためのcLogPのような計算され特性、および力価酵素クリアランスin vitro 測定のような計測され特性含まれるリガンド効率英語版) (LE) や脂溶性効率英語版) (LiPE) のような指標組み合わせてドラッグライクネス評価する概してHTSは、一般に新規創薬為の手法であるが、その目的だけに使用されるわけではないHTS幾つかの望ましい特性を持つ分子から出発することもある。その場合の分子天然物Natural product)から抽出されたり、改良され上市されている(「ゾロ新」、"me too" drug呼ばれる)からであったりする。HTS以外の方法としてはバーチャルスクリーニングVirtual screening)と呼ばれる手法があり、コンピューター機械的に発生させた分子モデルバーチャルライブラリー)を使い創薬標的バーチャルライブラリーをドッキングスタディを施すことでスクリーニングとすることがしばしば行われる。 他の重要な手法は、標的生物学的物理的特性に関して研究し一連の化合物活性部位Active site)に適合するか否か予測する de novo 医薬品設計Drug design)である。例えば、バーチャルスクリーニングコンピュータ支援型薬物設計は、標的タンパク質相互作用する可能性のある新し化学部位を特定するためにしばしば使用される分子モデリング分子動力学シミュレーションは、新薬リード効力特性改善するためのガイドとなる。 また、創薬コミュニティでは、高価限られた化学空間しかカバーできないHTSから、より小さなライブラリー (最大数千化合物) へのスクリーニングへと移行するパラダイムシフトがある。これらのアプローチ例には、フラグメントベースリードディスカバリー(英語版) (FBDD) やタンパク質指向動的コンビナトリアルケミストリー英語版)が含まれる。これらのアプローチにおけるリガンド通常はるかに小さくHTSから同定されヒット化合物よりも弱い結合親和性標的タンパク質結合する有機合成によるリード化合物へのさらなる修飾が必要となることがよくあるこのような修飾は、タンパク質-断片複合体タンパク質X線結晶構造解析によってしばしば導かれるこうしたアプローチ利点は、より効率的なスクリーニング可能なことで、化学ライブラリー小規模でも、HTS比較して一般的には大きな化学空間網羅できる。 表現型スクリーニングまた、創薬における新たな化学的出発点提供している。 酵母ゼブラフィッシュワーム不死化細胞株初代細胞株患者由来細胞株、全動物モデルなど、さまざまなモデル使用されている。これらのスクリーニングは、より包括的な細胞モデルまたは生物の例として、死、タンパク質凝集変異タンパク質発現、または細胞増殖などの疾患表現型逆転させる化合物を見つけるように設計されている。特にモデル高価であったり、実行するのに時間がかかる場合は、こうしたスクリーニングにより小さなスクリーニングセットが使用されることが多い。多く場合このようなスクリーニングから得られヒット正確な作用機序不明であり、確認するためには広範なターゲットデコンボリューション実験を必要とすることがある能力選択性ドラッグライクネス特性の面で十分標的満足しうる一連のリード化合物が見つかると、一つないしは二つ化合物医薬品開発段階供せられる。一連のなかでの最も適した化合物一般には「リード化合物」と呼ばれる。そしてリード化合物以外の設計され化合物は「バックアップ(化合物)」になる[要出典]。このような重要な決定は、一般的に計算モデリング革新によって支えられている。

※この「スクリーニングとデザイン」の解説は、「創薬」の解説の一部です。
「スクリーニングとデザイン」を含む「創薬」の記事については、「創薬」の概要を参照ください。

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