VIGOR試験と論争
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「ロフェコキシブ」の記事における「VIGOR試験と論争」の解説
Bombardierらが実施したVIGOR（Vioxx GI Outcomes Research）試験では、高用量のロフェコキシブ（50mg/日）と一般的な用量のナプロキセン（500mg/BID）の有効性と副作用プロファイルが比較された。その結果、ロフェコキシブ投与群では、ナプロキセン投与群と比較して、平均投与期間9ヵ月の間に、急性心筋梗塞（心臓発作）のリスクが4倍に増加することが示された（0.4% vs 0.1%、RR 0.25）。このリスクの上昇は、ロフェコキシブ投与2ヵ月目から見られるようになった。心血管イベントによる死亡率には両群間で有意差はなく、心血管リスクが高くない患者の心筋梗塞の発生率にも、ロフェコキシブ投与群とナプロキセン投与群で有意差はなかった。全体的なリスクの差は、心筋梗塞のリスクが高い患者、すなわち、二次的な心血管イベントの低用量アスピリン予防の基準を満たす患者（心筋梗塞の既往、狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血発作、冠動脈バイパス）によるものであった。 メルク社の科学者たちは、この結果をナプロキセンの保護効果と解釈し、心臓発作の差はこの保護効果によるものだとFDAに伝えた。Martinレポート（下記参照）は、自社製品をより安全であると宣伝するために試験結果を操作したとされるファイザー社の犠牲者だと信じていると述べ、経営陣を免責した。しかしナプロキセンはアスピリンの3倍の効果がなければすべての差を説明できないと指摘する者もおり、外部の科学者の中にはVIGOR試験が公表される前にこの主張はあり得ないとメルク社に警告した者もいた。その後、ナプロキセンにそのような大きな心筋保護作用があるという証拠は出ていないが、多くの研究でアスピリンと同程度の保護作用が認められている。 VIGOR試験の結果は、2001年2月に米国食品医薬品局（FDA）に提出された。2001年9月、FDAはメルク社のCEOに警告書を送付した。「あなたの販促キャンペーンは、VIGOR試験において、Vioxxを使用した患者が、比較対象の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるナプロキセンを使用した患者に比べて、心筋梗塞（MI）が4〜5倍増加することが観察されたという事実を無視している」という内容であった。これを受けて、2002年4月、Vioxxのラベルに、心血管イベント（心臓発作および脳卒中）のリスク増加に関する警告が追記された。 VIGORの結果速報が2000年11月にNew England Journal of Medicine誌に掲載されてから数ヵ月後、ジャーナル編集者は、FDAに報告されたあるデータがNEJM誌の記事に含まれていないことを知った。その数年後、連邦政府によるVioxxの第一審の宣誓証言の際にメルク社のメモを見せられた編集者たちは、これらのデータが出版の数ヵ月前に著者らに提供されていたことに気がついた。編集者は、著者が意図的にデータを隠していたことを非難する論説を書いた。この社説は、著者に反論の機会を与えることなく、2005年12月8日にメディアに発表された。NEJMの編集者であるGregory Curfmanは、今回の発表が早かったのは、彼の宣誓証言の発表が間近に迫っており、メディアで誤解されることを恐れたためだと説明している。Curfmanは先に、社説のタイミングと裁判との関係を否定していた。12月の裁判では実際には使用されなかったが、Curfmanは社説掲載のかなり前に証言していた。 編集者は、「論文が発表される4ヵ月以上前に、少なくとも2人の著者が、VIGOR論文には含まれていない一連の心血管系有害事象に関する重要なデータを知っていた」と告発した。これらの追加データには、3つの追加の心臓発作が含まれており、バイオックスの相対リスクは4.25倍から5倍に上昇した。追加の心臓発作はすべて心臓発作のリスクが低いグループ（「アスピリン非投与」グループ）で発生しており、編集者はこの省略が "アスピリン投与群とアスピリン非投与群の間で心筋梗塞のリスクに差があるという誤解を招く結論をもたらした "と指摘しています。アスピリン非投与群の心筋梗塞の相対リスクは、2.25から3に増加した（ただし、統計的には有意ではなかった）。編集者は、このグループの重篤な血栓塞栓症のリスクが統計的に有意（2倍）に増加したことも指摘した。この結果は、メルク社がNEJM誌で報告していなかったものであるが、メルク社は発表の8ヵ月前の2000年3月に情報を公開していた。 メルク社以外の著者を含む本研究の著者らは、追加の3つの心臓発作は事前に規定されたデータ収集のカットオフ日以降に発生したものであり、適切に含まれていないと反論した（事前に規定されたカットオフ日を利用することは、ナプロキセンの集団における追加の脳卒中を報告しないことを意味する）。さらに、今回の追加データは本試験の結論を質的に変えるものではなく、完全な解析結果はFDAに開示され、Vioxxの警告ラベルにも反映されていると主張している。さらに、「省略された」表のデータはすべて論文の本文に掲載されていたと述べている。 NEJMは、論文の中でカットオフの日付が言及されておらず、また、心血管の有害事象のカットオフが胃腸の有害事象のカットオフよりも先であることも報告されていないことを指摘した。カットオフの違いにより、Vioxxの報告されたベネフィット（胃腸障害の軽減）は、リスク（心臓発作の増加）に比べて増加した。 一部の科学者は、NEJM編集委員会が根拠のない非難をしていると非難している。また一方で、この論説を賞賛する声もある。著名な研究者である心臓病学者のEric Topolは、メルク社の「データの操作」を非難し、「これで科学的不正行為の裁判は本当に完全に裏付けられたと思う」と述べている。また、権威あるJournal of the American Medical Associationの編集長であるPhil Fontanarosaは、この社説を歓迎し、「これは、産業界がスポンサーとなっている研究の信頼性と信用について真の懸念を生み出している、最近の長い例の一つである」と述べている。 2006年5月15日、ウォール・ストリート・ジャーナル紙は、外部の広報専門家が作成し、懸念表明が発表される数時間前にジャーナル社のスタッフに送られた深夜の電子メールが、「この非難は、メルク社への注意をそらし、Vioxxの販売を助けたNEJM誌自身の役割をメディアが無視するように仕向けるだろう」と予測していたと報じた。 「内部の電子メールによると、NEJMの懸念表明は、エグゼクティブ・エディターのGregory CurfmanがVioxx研究の取り扱いについて不利になる可能性のある告白をした宣誓証言から注意をそらすためのタイミングだった。Curfmanは、バイオックス訴訟の一環として行われた宣誓証言の中で、いい加減な編集が、著者が論文の中で誤解を招くような主張をするのに役立ったかもしれないと認めている。」NEJMの“曖昧な”表現は、統計情報を含まない空欄の表ではなく、メルク社が追加の3つの心臓発作に関するデータを削除したと記者に誤解させたと述べている。「ニューイングランド・ジャーナル社は、これらの誤りを訂正させようとはしなかったとしている。」調査の結果、メルク社は数年分の心臓発作のリスク上昇を示唆する情報を持っていたことが判明し、副社長のEdward Scolnickはこの情報を隠蔽した責任の多くを負うことになった。 FDAの審査官は1999年に心血管リスクの可能性を認識していた。メルク社は外部審査委員会が諮問した1週間後に心電図検査結果を操作し、試験対象者から高リスク因子を除外することで効果を認めないようにしていたと主張したが、メルク社の検査変更はその約3ヵ月前に遡る。
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