相模平定
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その後、相模方面へ本格的に転進し、関東南部の制圧に乗り出したが、伊豆・西相模を失った山内家の上杉顕定が義澄・政元に接近したため、氏親・宗瑞の政治的な立場が弱くなった。更に、政元が今川氏と対立関係にある遠江守護斯波義寛と顕定の連携を図ったことから、両者の挟撃も警戒されるようになる。 それでも氏親と宗瑞は、今度は義稙-大内陣営に与し、徐々に相模に勢力を拡大していった。こうした関東進出の大きな画期となったのは、永正元年（1504年）8月の武蔵立河原の戦いであり、扇谷定正の甥で扇谷家当主上杉朝良に味方した宗瑞は、氏親と共に出陣して山内顕定に勝利した。 この敗戦後に顕定は弟の越後守護上杉房能と同守護代長尾能景の来援を得て反撃に出る。相模へ乱入して、扇谷家の諸城を攻略。翌永正2年（1505年）、河越城に追い込まれた朝良は降伏した。これにより、伊勢氏は山内家、扇谷家の両上杉家と敵対することになる。 永正3年（1506年）に相模で検地を初めて実施して支配の強化を図った。 永正4年（1507年）には、管領細川政元が、排除されたことを恨んだ養子細川澄之により暗殺されるという「永正の錯乱」がおきる。直後、政元と結んでいた越後守護上杉房能が守護代の長尾為景（上杉謙信の父）に殺される事件が起き、政元勢力の変動を機とした足利義稙は永正5年（1508年）、大内義興の軍勢と共に義澄を追って京に返り咲いた。これらの動きにより、氏親と宗瑞に室町幕府からの圧迫が無くなり、宗瑞は為景や長尾景春と結んで顕定を牽制した。 永正6年（1509年）以降は今川氏の武将としての活動はほとんど見られなくなり、相模進出に集中する。ただし、少なくとも永正9年（1512年）頃まで駿府への訪問が確認でき、同年には山内顕定に反抗する長尾景春の駿河亡命に宗瑞が関わったと考えられることから、その後も今川氏の関係は続いていたとみられる。また、娘の長松院殿が今川氏の重臣の子である三浦氏員と婚姻したのは永正12年（1515年）頃と推定される。 永正6年7月、顕定は大軍を率いて越後へ出陣し、同年8月にこの隙を突いて宗瑞は扇谷上杉家の本拠地江戸城に迫った。上野に出陣していた扇谷朝良は兵を返して、翌永正7年（1510年）まで武蔵、相模で戦った。宗瑞は権現山城（横浜市神奈川区）の上田政盛を扇谷家から離反させたが、同年7月になって山内家の援軍を得た扇谷家が反撃に出て、権現山城は落城、三浦義同（道寸）が伊勢氏方の住吉要害（平塚市）を攻略して小田原城まで迫ったため、宗瑞は扇谷家との和睦で切り抜けた。一方、同年6月20日には越後に出陣していた顕定が長尾為景の逆襲を受けて敗死、死後に2人の養子顕実と憲房の争いが発生、古河公方家でも足利政氏・高基父子の抗争が起こり、朝良はこれらの調停に追われた（永正の乱）。 三浦氏は相模の名族で源頼朝の挙兵に参じ、鎌倉幕府創立の功臣として大きな勢力を有していたが、嫡流は執権の北条氏に宝治合戦で滅ぼされている。しかし、傍流は相模の豪族として続き、相模で大きな力を持っていた（相模三浦氏）。この頃の三浦氏は扇谷家に属し、同氏の出身で当主の義同（道寸）が相模中央部の岡崎城（現伊勢原市）を本拠とし、三浦半島の新井城または三崎城（現三浦市）を子の義意が守っていた。 敗戦から体勢を立て直した宗瑞は、永正9年（1512年）8月に岡崎城を攻略し、義同を住吉城（逗子市）に敗走させ、勢いに乗って住吉城も落とし、義同は義意の守る三崎城に逃げ込んだ。宗瑞は鎌倉を占領して、相模の支配権をほぼ掌握する。朝良の甥の朝興が江戸城から救援に駆けつけるが、これを退けた。さらに三浦氏を攻略するため、同年10月、鎌倉に玉縄城を築いた。 義同はしばしば兵を繰り出して戦火を交えるが、次第に圧迫され三浦半島に封じ込められた。扇谷家も救援の兵を送るがことごとく撃退された。 永正13年（1516年）7月、扇谷朝興が三浦氏救援のため玉縄城を攻めるが宗瑞はこれを打ち破り、義同・義意父子の篭る三崎城に攻め寄せた。激戦の末に義同・義意父子は討ち死にする。名族三浦氏は滅び、伊勢氏が相模全域を平定した。 その後、上総の真里谷武田氏を支援して、房総半島に渡り、翌永正14年（1517年）まで転戦。 永正15年（1518年）、家督を嫡男氏綱に譲り、翌永正16年（1519年）に死去した。後嗣の氏綱は2年後に菩提寺として早雲寺（神奈川県箱根町）を創建させている。 宗瑞は、領国支配の強化を積極的に進めた最初期の大名であり、その点から、戦国大名の先駆けと評価されている。『早雲寺殿廿一箇条』という家法を定め、これは分国法の祖形となった。永正3年（1506年）に小田原周辺で指出検地（在地領主に土地面積・年貢量を申告させる検地）を実施しているが、これは、戦国大名による検地として最古の事例とされている。 また、死の前年から伊勢（後北条）氏は虎の印判状を用いるようになった。印判状のない徴収命令は無効とし、郡代・代官による百姓・職人への違法な搾取を止める体制が整えられた。更にこれを関東の諸勢力（古河公方・両上杉氏など）との対抗上、足利一族である今川氏の権威を必要とし続けていたが、独自の公権力を発揮し始めたことを示すものあるという評価もある。ただし、宗瑞の姉で氏親の母である北川殿はまだ健在（享禄2年（1529年）没）であり、宗瑞自身は最後まで今川氏の家臣としての立場を棄てることは無かったと思われる。 宗瑞の後を継いだ氏綱は北条氏（後北条氏）を称して武蔵国へ領国を拡大。以後、氏康、氏政、氏直と勢力を伸ばし、5代に渡って関東に覇を唱えることになる。
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