ウェルシュ菌のイオタ毒素とは? わかりやすく解説

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ウェルシュ菌のイオタ毒素

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2021/11/21 01:54 UTC 版)

二成分毒素」の記事における「ウェルシュ菌のイオタ毒素」の解説

ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)はクロストリジウム属属す嫌気性桿菌である。河川下水、海、土壌中など自然界広く分布している。ヒトを含む動物腸内細菌叢における主要な構成であることが多い。少なくとも12種類毒素作り、α, β, ε, ιの4種の主要毒素産生性によりA, B, C, D, E型5つの型分類されるE型ウェルシュ菌α毒素とι(イオタ毒素2種類毒素を主に産出するι毒素独立した2種類蛋白質からなる二成分毒素である。stilesとWlikinsはイオタ毒素精製し毒素互いに結合相互作用がなく、Ia成分軽鎖イオタa成分)とIb成分重鎖イオタb成分からなる二成分毒素で、両者共存下で毒素作用を示すことを報告したイオタ毒素ボツリヌスC2毒素C2ⅠとC2)や炭疽菌毒素PA、IF、LF)やスピロフォルムイオタ毒素毒素などと同じADPリボシル化毒素型ファミリー属する。 イオタ毒素遺伝子E型ウェルシュ菌プラスミドDNAからクローニングされた。Ia遺伝子Ib遺伝子の順に並び、同じ方向転写され両者の間に存在する短い非コード領域が243b.p存在する。その塩基配列から推定されるIaアミノ酸配列よりIa454残基発現する。N末側の41残基シグナルペプチド外れて413残基分子量47,605蛋白質として産出される。このプロトキシンからN末端13残基プロペプチドがはずれ活性体は400残基である。Ibは876残基分子量98,467)で発現され、N末側の39残基シグナルペプチドがはずれ、836残基分子量941.023)から成るプロトキシンとして菌体外に放出される。プロトキシンはタンパク分解酵素作用211残基プロペプチドがはずれ664残基アミノ酸からなる分子量74,147成熟タンパクとなることが知られている。Ia推定アミノ酸配列と他の蛋白質配列比較すると、スピロフォルム産出するι毒素毒素酵素成分であるSaとは約80%と高いアミノ酸相同性を示す。さらに同じADPリボシル化毒素ファミリー酵素成分(A成分セレウス菌バチルス・チューリンゲンシスのVIP2の配列とは32%の相同性認められC2毒素C2Ⅰとは10%相同性である。百日咳毒素大腸菌熱性エンテロトキシンコレラ毒素ボツリヌスC2毒素ボツリヌスC3毒素セレウス菌殺虫毒素といった種々のADPリボシル化酵素アミノ酸配列には芳香族アミノ酸-Arg芳香族アミノ酸-疎水性アミノ酸-Ser-Thr-Ser-疎水性アミノ酸、Glu/Gln-x-Gluの配列はよく保存されている。この部位NAD+結合触媒活性関与する共通モチーフ考えられている。さらにADPリボシル化毒素の中で立体構造明らかになっているジフテリア毒素コレラ毒素などと比較するアミノ酸配列相同性認められないADPリボシル化活性寄与する触媒cavity構造著しく類似している。コレラ毒素百日咳毒素ジフテリア毒素はA-B毒素として知られている。 イオタ毒素致死皮膚壊死活性細胞毒性細胞円形化)などの作用がある。ι毒素IaIb両方投与致死作用を示す。すなわちマウスIa(4ng以上)、Ib(50ng以上)の静注をするとマウス死亡するマウスいずれか成分静注し、120分後に他方成分静注しても致死活性認められる一方Ia投与後、抗Ia抗体その後Ib投与する致死活性阻害されるが、Ib投与して、抗Ib抗体次にIa投与して致死活性阻害されない。モルモット皮膚壊死活性は、Ib皮下投与後、Ia腹腔内投与しても認められるが、この逆の投与活性示さない。これらのことから生体内における毒素作用Ib特異的な受容体結合することによって開始することが報告された。かつては二成分毒素単独では生物活性示さない考えられていたが、IbVero細胞においてモノマー細胞膜結合後、7量体のオリゴマー形成しラフト集積後Kイオン遊離誘導すること、さらにIb単独エンドサイトーシス誘導して細胞内進入することが明らかになった。細胞膜上で7量体のオリゴマー形成し細胞からカリウムイオン遊離作用を示すが細胞死引き起こさないIa筋肉、または非筋肉GアクチンArg残基ADPリボシル化する。一方、同じ二成分毒素ADPリボシル化毒素でもあるボツリヌスC2毒素C2Ⅰは非筋肉GアクチンのみをADPリボシル化する。Ia基質特異性が広いのが特徴である。ADPリボシル化活性NAD+ニコチンアミドADP-リボース水解するNAD+グリコハイドロラーゼ(NADase)活性と、このADP-リボース部をアクチン転移させるトランスフェラーゼ(ARTase)活性から成る徳島文理大学の永浜政博らはIa分子中で、酵素活性関与しているアミノ酸残基アミノ酸置換とカイネティック分析より解析した295Argと338位Ser残基NAD+結合関与し295Arg、338位Ser380Glu残基はNADase活性に、378Glu残基はARTase活性関与していることを報告している。さらに彼らはIaNADH共結晶X線結晶解析行った。彼らはその立体構造からIaはNドメインN末端側1~210残基)とCドメインC末端211413残基)の2つドメインからなることを明らかにした。これら2つドメインはいずれ大きなcavity有し、非常によく似た立体構造示したIaのNドメイン酵素活性重要なアミノ酸残基全て存在し、そこにNADH結合するIaCドメインIb相互作用すると考えられている。 まとめるとイオタ毒素作用機序Ibモノマー細胞膜LSR結合し 7量体オリゴマー形成し脂質ラフト集積するIbオリゴマーIaのNドメイン結合するIaIbオリゴマー複合体エンドサイトーシス細胞内取り込まれる初期エンドソーム酸性化によりIa細胞質遊離する遊離したIa細胞質アクチンADPリボシル化して細胞毒性を示す。ι毒素アクチンArg177にADPリボシルグループを転移させる。Ιa毒素は非筋肉筋肉アクチン両方作用するGアクチン球状アクチン)をADPリボシル化するがFアクチンGアクチン重合したマイクロフィラメント)には作用しないGアクチンADPリボシル化するとGアクチンFアクチン重合能が消失し細胞骨格構造変化して細胞変形が起こると推察されている。 Ib自体アミノ酸配列炭疽菌防御抗原(PA)と34%、ボツリヌス菌C2毒素C241%の相同性を示す。立体構造から4つドメインからなるドメイン1(1-84)が酵素成分との結合ドメイン2(84-302)が膜侵入領域ドメイン3(302-416)がオリゴマー形成ドメイン4(416-664)が細胞への結合関与している。PAIbドメインごとのアミノ酸配列それぞれ41%、40%、35%、16%であり、ドメイン4の配列類似性が低い。これは両者結合部位違い考えられている。またボツリヌスC2毒素C2ドメインごとのアミノ酸配列ドメイン1は34%、ドメイン2は38%、ドメイン3は36%と高い相同性があるが、ドメイン4は相同性存在しないイオタ毒素受容体クロストリジウム・ディフィシル二成分毒素毒素であるCDT同様にLSRである。LSR肝臓小腸大腸、肺、腎臓副腎精巣卵巣を含む多く組織で高発現している。またLSR以外にCD44受容体である可能性示されている。 Ibドメイン4の一部である442-664アミノ酸残基からなるリコンビナント蛋白質Ib442-664はLSR(angulin-1)と相互作用する。Ib442-664はangubindin-1と言われるようになったLSRは脳微小血管内皮にも発現しているためangubindin-1を用いると分子量5000程度アンチセンスオリゴヌクレオチド血液脳関門通過し中枢神経系送達される。angubindin-1は細胞毒性示さずマウスにも安全に投与可能である。

※この「ウェルシュ菌のイオタ毒素」の解説は、「二成分毒素」の解説の一部です。
「ウェルシュ菌のイオタ毒素」を含む「二成分毒素」の記事については、「二成分毒素」の概要を参照ください。

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