Bisphosphonateとは？わかりやすく解説

ビスホスホネート（ビスフォスフォネート、bisphosphonate, 略:BP）は、破骨細胞の活動を阻害し、骨の吸収を防ぐ医薬品。

骨粗鬆症、変形性骨炎（骨ページェット病）、腫瘍（高カルシウム血症の有無にかかわらず）の骨転移、多発性骨髄腫、骨形成不全症、その他骨の脆弱症を特徴とする疾患の予防と治療に用いられる。顎骨の難治性壊死（BRONJ）や病的骨折という問題点も知られる。

開発

ビスホスホネートが最初に開発されたのは、1865年のドイツであった^[1] が、最初に骨代謝の疾患の調査が行われたのは1960年代である^[1]。医学以外の用途としてはオレンジ畑での灌漑システムで軟水を作る事などに使われていた。人体に使われた最初の目的は骨塩の主要な物質であるハイドロキシアパタイトの溶解を防ぐことで、骨の損失を防ぐことであった。それが証明されたのは1990年代に入ってからであった^[2]。

構造

すべてのビスホスホネートは、P-C-P 構造を基本骨格とする^[1]。この基本骨格で、2個のホスホン酸アニオン基（ホスホネート）が炭素と共有結合していることが「ビスホスホネート」の名称と、薬の作用の由来である。長いほうの側鎖（略図でR₂）は化学的性質、動作の形式、ビスホスホネートの薬としての強さを決定する。短いほうの側鎖（R₁）はおもに化学的性質と薬物動態に影響する。

薬物動態

ビスホスホネートは経口投与または静脈内注射によって体内に入る。骨組織に強い親和性を持ち、約50％は骨の表面に取り込まれる。残りは変化せずに腎臓から排出される^[3]。

作用機序

骨組織に付着すると、ビスホスホネートは破骨細胞に取り込まれる^[4]。ビスホスホネートは窒素を含むタイプと含まないタイプの二種類があり、それぞれ異なる作用機序を持つ^[5]。

窒素を含まないビスホスホネート

第一世代

エチドロネート - ダイドロネル（経口製剤・大日本住友製薬）^[6]
クロドロネート
チルドロネート

窒素を含まないビスホスホネートは細胞の中で代謝され、アデノシン三リン酸(ATP)末端のピロリン酸構造を機能しない形の分子に置き換え、細胞のエネルギー代謝の中でATPを競合的に阻害する。これにより破骨細胞はアポトーシスに至る。このため、骨の減少は遅くなる^[7]。エチドロネートは第一世代ビスホスホネート製剤で骨ページェット病でも用いられる。ダイドロネルという商品が知られている。骨軟化症のリスクがあるため、2010年現在はほとんど用いられない。

窒素を含むビスホスホネート

第二世代
- パミドロネート - アレディア（注射用製剤・ノバルティスファーマ）
- ネリドロネート
- オルパドロネート
- アレンドロネート - オンクラスト（注射用製剤・万有製薬 2009年販売中止）^[8]・テイロック（注射薬・帝人ファーマ）^[9]・フォサマック（経口製剤・MSD）^[10]・ボナロン（経口製剤^[11]・点滴静注バッグ^[12], 帝人ファーマ）
- イバンドロネート - ボンビバ (静注製剤･経口製剤、中外製薬株式会社・大正富山医薬品株式会社)

アレンドロネートは第二世代ビスホスホネート製剤である。フォサマックやボナロンといった商品が知られている。錠剤が食道に長く停滞すると食道障害が起こるリスクがあると考えられており、180mlの水とともに内服し、服用後30分は横にならない、水以外の飲食や他の薬剤の経口摂取をしないといった条件がある。週1回の投与が一般的である。このような内服時の制約のために月1回投与の製剤も開発された。イバンドロネート(イバンドロン酸)は海外では3ヵ月に1回投与、国内では1ヵ月に1回の投与が認可されている。リセドロネートより高い治療効果を示す。内服薬と注射薬がある。ボンビバとして発売されている。

第三世代
- チルドロネート
- インカドロネート - ビスフォナール（注射用製剤・アステラス製薬・販売中止）^[13]
- リセドロネート - アクトネル（経口製剤：味の素/エーザイ）^[14]・ベネット（武田薬品工業/ワイス）^[15]
- ミノドロネート - リカルボン（経口製剤：小野薬品）^[16]・ボノテオ（経口製剤：アステラス製薬）
- ゾレドロネート - ゾメタ（注射用製剤・ノバルティスファーマ）^[17]

第三世代のリセロドネートはアレンドロネートと用法もほぼ同じである。アクトネル、ベネットは骨粗鬆症に用いられる。インカドロネート（ビスフォナール）やゾレドロネート（ゾメタ）は悪性腫瘍による高カルシウム血症で用いられる場合が多い。ゾレドロネート（ゾメタ）は年に1回の投与で効果があるとされている。ミノドロネートは日本で開発されたビスホスホネート製剤であり強い骨吸収抑制効果を持つ。

窒素を含むビスホスホネートの骨代謝での活動はメバロン酸経路内でのファルネシル二リン酸合成酵素(FPPS)の結合と阻害である^[18]^[19]。

FPPSによるメバロン酸経路の遮断はファルネソールとゲラニルゲラニオールという二つの代謝産物の産生を防ぐ。これらは、細胞膜を作るいくつかの小さなタンパク質を結合させる際に必要となる。この現象はプレニル化として知られていて、亜細胞タンパク質の輸送に重要である^[20]。

プレニル化の阻害により破骨細胞内の多くのたんぱく質に影響を与えている上に、Ras,Rho,Racの脂質修飾の崩壊が、ビスホスホネートの作用の基礎にあると考えられている。これらのたんぱく質は、破骨細胞形成・生存・細胞骨格の動態それぞれに影響を与えている。特に、細胞骨格は "ruffled border"を保つ上で重要である。

用途

ビスホスホネートは骨粗鬆症、変形性骨炎（骨ページェット病）、腫瘍（高カルシウム血症の有無にかかわらず）の骨転移^[21]、多発性骨髄腫その他骨の脆弱症を特徴とする疾患に対し用いられる。
骨粗鬆症やページェット病に対してはアレンドロネートやリセドロネートが第一選択薬として一般的である。これらが効果がない場合や消化器官の異常を訴えるのならばパミドロネートの静脈注射が利用される。ラネル酸ストロンチウムやテリパラチドが難病に、選択的エストロゲン受容体モジュレーターのラロキシフェンが閉経後の女性に投与されることもある。
高用量ビスホスホネートの静脈注射はいくつかの種類の癌、特に乳癌の骨転移の進行を抑える効果がある。
メドロネートやオキシドロネートはテクネチウム製剤に混ぜることで、骨疾患を調べる核医学検査に用いられる。
さらに、ビスホスホネートは骨形成不全症の子供の骨折率を下げるのに使用されるようになった。

副作用

もっとも問題となる副作用はビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死とされていた。大腿骨の非定形骨折などの報告も増えている。

→詳細は「ビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死」を参照

経口ビスホスホネートは胃の不調や食道の炎症、びらんを引き起こす。これらはおもに窒素を含むビスホスホネートで主に発生する。これらは内服後30から60分間まっすぐに座っていることで予防できる。
ビスホスホネートの静脈注射は初回に発熱やインフルエンザ様の症状が出る。これはビスホスホネートが人のγδT細胞の活性化を引き起こすためであると考えてられている。これらは以後は発生しない。
電解質平衡異常をわずかに増加させるリスクがある。しかし、定期的なモニタリングが必要なほどではない。
慢性腎不全の場合、排出の速度の低下があるため、投与量の調整が必要となることがある。
高度の骨や関節、筋骨格系疼痛の報告が多数されている。^[22]
最近の研究で、ビスホスホネート（厳密に言うとゾレドロネートとアレンドロネート）は女性の心房細動のリスクファクターと報告された。^[23]^[24]^[25] 炎症反応やカルシウムの血中濃度の増減がその原因と考えられる^[24]。ある研究は、心房細動の3%はアレンドロネートの使用によるものであると評価している。しかしながら、たとえ心房細動の高いリスクを持っている集団（心不全・冠動脈疾患・糖尿病などの患者）でも、今のところビスホスホネートの利益はこのリスクを上回っていると信じられている^[24]。また、この研究を否定し、リスクファクターであるとのエビデンスは得られなかったとする研究も存在する。^[26]
長期間にわたるビスホスホネートの使用が特に大腿骨の転子下で骨代謝回転の過剰な抑制を引き起こすことが懸念されている。これにより骨の小さなひびが治らず^[27]、最終的にはそのひびがつながり、非定型の骨折をすると考えられている。この種の骨折の治療は極めて困難で、自家骨移植などの治療は全身骨が既にビスホスホネートに侵されているため適応がない。現在なお、この合併症は一般的でなく、骨折の減少の利益の方が大きいと信じられている。

出典

^ ^a ^b ^c 米田, p.13
^ Fleisch H
^ 米田, p.14
^ 米田, pp.14-15
^ 福本, p.38-42
^ “ダイドロネル錠200” (PDF). 大日本住友製薬 (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。
^ Frith J, et al.
^ “1ヶ月以内に更新された添付文書情報”. 医薬品医療機器情報提供ホームページ. 医薬品医療機器総合機構 (2009年4月1日). 2012年1月20日閲覧。
^ “テイロック注射液5mg／テイロック注射液10mg” (PDF). 帝人ファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。
^ “骨粗鬆症治療薬フォサマック錠35mg”. MSD. 2012年1月20日閲覧。
^ “ボナロン錠35mg” (PDF). 帝人ファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。
^ “ボナロン点滴静注バッグ900µg” (PDF). 帝人ファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。
^ “新規採用医薬品”. 国立病院機構南和歌山医療センター. 2012年1月20日閲覧。
^ “アクトネル錠17.5mg” (PDF). エーザイ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。
^ “ベネット錠17.5mg”. 武田薬品工業. 2012年1月20日閲覧。
^ リカルボン錠50mg.小野薬品.2016年6月27日閲覧。
^ “ゾメタ点滴静注用4mg” (PDF). ノバルティスファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。
^ van Beek E, et al.(2003)
^ 福本, p.40-41
^ van beek E, et al.(1999)
^ 米田, pp.22-23
^ Wysowski D, et al.
^ Black DM, et al.
^ ^a ^b ^c Heckbert SR, et al.
^ Cummings SR, et al.
^ Henrik Toft Sørensen, et al.
^ 米田, p.30

参考文献

Dennis M. Black; Pierre D. Delmas, Richard Eastell, Ian R. Reid, Steven Boonen, Jane A. Cauley, Felicia Cosman, Péter Lakatos, Ping Chung Leung, Zulema Man, Carlos Mautalen, Peter Mesenbrink, Huilin Hu, John Caminis, Karen Tong, Theresa Rosario-Jansen, Joel Krasnow, Trisha F. Hue, Deborah Sellmeyer, Erik Fink Eriksen, Steven R. Cummings (May 2007). “Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis.”. New England journal of medicine (Boston, United States: Massachusetts Medical Society.) 356 (18): 1809-22. doi:10.1056/NEJMoa067312. ISSN 0028-4793. PMID 17476007 2012年1月19日閲覧。.
Steven R. Cummings; Ann V. Schwartz, Dennis M. Black (May 2007). “Alendronate and atrial fibrillation”. New England journal of medicine (Boston, United States: Massachusetts Medical Society.) 356 (18): 1895-1896. doi:10.1056/NEJMc076132. ISSN 0028-4793. PMID 17476024 2012年1月19日閲覧。.
Herbert Fleisch (2002). “Development of bisphosphonates”. Breast cancer research (London, England: BioMed Central Ltd) 4 (1): 30-34. doi:10.1186/bcr414. ISSN 1465-5411. PMID 11879557 2012年1月19日閲覧。.
Julie C. Frith; Jukka Mönkkönen, G. Michael Blackburn, R. Graham G. Russell, Michael J. Rogers (September 1997). “Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro.”. Journal of bone and mineral research (Washington, DC, United States: American Society for Bone and Mineral Research) 12 (9): 1358-1367. doi:10.1359/jbmr.1997.12.9.1358. ISSN 0884-0431. PMID 9286751 2012年1月19日閲覧。.
Susan R. Heckbert; Guo Li, Steven R. Cummings, Nicholas L. Smith, Bruce M. Psaty (April 2008). “Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women.”. Archives of internal medicine (Chicago, United States: American Medical Association) 168 (8): 826-831. doi:10.1001/archinte.168.8.826. ISSN 0003-9926. PMID 18443257 2012年1月19日閲覧。.
Henrik Toft Sørensen; Steffen Christensen, Frank Mehnert, Lars Pedersen, Roland D Chapurlat,Steven R Cummings, John A Baron (April 2008). “Use of bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control study”. BMJ (London, England: British Medical Association) 336 (7648): 813-816. doi:10.1136/bmj.39507.551644.BE. ISSN 0959-8138. PMID 18334527 2012年1月19日閲覧。.
Ermond Van Beek; Clemens Löwik, Gabri Van Der Pluijm, Socrates Papapoulos (May 1999). “The role of geranylgeranylation in bone resorption and its suppression by bisphosphonates in fetal bone explants in vitro: A clue to the mechanism of action of nitrogen-containing bisphosphonates.”. Journal of bone and mineral research (Washington, DC, United States: American Society for Bone and Mineral Research) 14 (5): 722-729. doi:10.1359/jbmr.1999.14.5.722. ISSN 0884-0431. PMID 10320520 2012年1月19日閲覧。.
E.R van Beek; L.H Cohen, I.M Leroy, F.H Ebetino, C.W.G.M Löwik, S.E Papapoulos (November 2003). “Differentiating the mechanisms of antiresorptive action of nitrogen containing bisphosphonates.”. Bone 33 (5): 805-811. doi:10.1016/j.bone.2003.07.007. ISSN 8756-3282. PMID 14623056.
Wysowski DK; Chang JT (February 2005). “Alendronate and risedronate: reports of severe bone, joint, and muscle pain.”. Archives of internal medicine (Chicago, United States: American Medical Association) 165 (3): 346-347. doi:10.1001/archinte.165.3.346-b. ISSN 0003-9926. PMID 15710802.

『ゾレドロン酸のEBM』監修尾形悦郎（第1版第1刷）、メディカルレビュー社、大阪市中央区、2006年6月1日。ISBN 4-89600-978-9。
- 米田俊之「第1章ゾレドロン酸の概要 1.癌と骨病変の分子細胞生物学 -ビスホスホネート治療の理論的基盤-」『ゾレドロン酸のEBM』、13-35頁。
- 福本誠二「第1章ゾレドロン酸の概要 2.ビスホスホネートの基礎」『ゾレドロン酸のEBM』、36-45頁。
代表折茂肇著、骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編『骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2006年版』ライフサイエンス出版。ISBN 978-4897752280。2009年8月26日閲覧。

“骨粗鬆症治療薬フォサマック錠35mg”. MSD. 2012年1月20日閲覧。
宇宙飛行中のビスフォスフォネート投与による骨減少の防止 2011年11月30日宇宙航空研究開発機構(JAXA)

[yoneda13-1] 米田, p.13

[2] Fleisch H

[yoneda14-3] 米田, p.14

[4] 米田, pp.14-15

[5] 福本, p.38-42

[6] “ダイドロネル錠200” (PDF). 大日本住友製薬 (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。

[7] Frith J, et al.

[8] “1ヶ月以内に更新された添付文書情報”. 医薬品医療機器情報提供ホームページ. 医薬品医療機器総合機構 (2009年4月1日). 2012年1月20日閲覧。

[9] “テイロック注射液5mg／テイロック注射液10mg” (PDF). 帝人ファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。

[10] “骨粗鬆症治療薬フォサマック錠35mg”. MSD. 2012年1月20日閲覧。

[11] “ボナロン錠35mg” (PDF). 帝人ファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。

[12] “ボナロン点滴静注バッグ900µg” (PDF). 帝人ファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。

[13] “新規採用医薬品”. 国立病院機構南和歌山医療センター. 2012年1月20日閲覧。

[14] “アクトネル錠17.5mg” (PDF). エーザイ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。

[15] “ベネット錠17.5mg”. 武田薬品工業. 2012年1月20日閲覧。

[16] リカルボン錠50mg.小野薬品.2016年6月27日閲覧。

[17] “ゾメタ点滴静注用4mg” (PDF). ノバルティスファーマ (2016年5月). 2016年7月4日閲覧。

[18] van Beek E, et al.(2003)

[19] 福本, p.40-41

[20] van beek E, et al.(1999)

[21] 米田, pp.22-23

[22] Wysowski D, et al.

[23] Black DM, et al.

[Heckbert-24] Heckbert SR, et al.

[25] Cummings SR, et al.

[26] Henrik Toft Sørensen, et al.

[yoneda30-27] 米田, p.30

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

分子式：	C₄H₁₃NO₇P₂
その他の名称：	アレンドロナート、Alendronate、4-Amino-1-hydroxybutane-1,1-diylbis(phosphonic acid)、アレンドロン酸、Alendronic acid、1-Hydroxy-4-aminobutylidenebisphosphonic acid、4-Amino-1-hydroxy-1,1-butanediylbisphosphonic acid、ビスフォスホネート、ビスホスホナート、Bisphosphonate、ビスホスホネート、ビスフォスフォネート
体系名：	1-ヒドロキシ-4-アミノブタン-1,1-ジイルビスホスホン酸、(1-ヒドロキシ-4-アミノブチリデン)ビスホスホン酸、(4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン)ビスホスホン酸、(1-ヒドロキシ-4-アミノブチリデン)ビス(ホスホン酸)、(4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン)ビス(ホスホン酸)、(4-アミノ-1-ヒドロキシブタン-1,1-ジイル)ビスホスホン酸、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸、4-アミノ-1-ヒドロキシブタン-1,1-ジイルビス(ホスホン酸)、1-ヒドロキシ-4-アミノブチリデンビスホスホン酸、4-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ブタンジイルビスホスホン酸

表話編歴薬理学：医薬品の分類
消化器/代謝（A）	胃酸中和剤制酸薬 H₂ブロッカープロトンポンプ阻害薬制吐薬瀉下薬止瀉薬/止痢薬抗肥満薬血糖降下薬ビタミンミネラル
血液、血液生成器官（B）	抗血栓薬抗血小板剤抗凝固薬血栓溶解薬抗出血薬血小板凝固・線溶系抗線維素溶解性
循環器系（C）	心臓療法/狭心症治療薬強心配糖体抗不整脈薬昇圧薬降圧薬利尿薬血管拡張薬交感神経β受容体遮断薬カルシウム拮抗剤レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 ACE阻害薬 ARB レニン阻害薬脂質降下薬スタチンフィブラート胆汁酸捕捉因子
皮膚（D）	皮膚軟化剤瘢痕形成剤鎮痒薬乾癬治療薬他の皮膚薬
泌尿生殖器系（G）	ホルモン避妊薬排卵誘発治療 SERM 性ホルモン
内分泌器（H）	視床下部脳下垂体ホルモン副腎皮質ホルモン鉱質コルチコイド糖質コルチコイド性ホルモン甲状腺ホルモン/抗甲状腺薬
感染（J、P、QI）	抗菌薬抗生物質抗真菌薬抗ウイルス薬抗寄生虫薬抗原虫薬駆虫薬外部寄生虫駆除剤静注用免疫グロブリンワクチン
悪性腫瘍（L01-L02）	抗がん剤代謝拮抗薬抗腫瘍性アルキル化薬紡錘体毒抗悪性腫瘍薬トポイソメラーゼ阻害薬
免疫系（L03-L04）	免疫調節薬免疫賦活薬免疫抑制剤
筋肉、骨、関節（M）	アナボリックステロイド抗炎症薬 (NSAIDs) 抗リウマチ副腎皮質ホルモン筋弛緩剤ビスホスホネート
脳、神経（N）	鎮痛薬麻酔薬(全身局所静脈) 食欲低下薬 ADHD治療中毒医学抗てんかん薬アルツハイマー治療抗うつ薬片頭痛治療抗パーキンソン病薬抗精神病薬抗不安薬抑制剤エンタクトゲンエンセオジェン陶酔薬幻覚剤サイケデリック解離性麻酔薬譫妄誘発薬睡眠薬/鎮静薬気分安定薬神経保護スマートドラッグ神経毒食欲促進セレニック精神刺激薬覚醒促進物質
呼吸器（R）	充血除去薬気管支拡張薬鎮咳去痰薬抗ヒスタミン薬
感覚器（S）	眼科学耳鼻咽喉科学
その他ATC（V）	解毒剤造影剤放射性医薬品湿潤療法


	All Rights Reserved, Copyright © Japan Science and Technology Agency
	Copyright ©2004-2025 Translational Research Informatics Center. All Rights Reserved. 財団法人先端医療振興財団臨床研究情報センター
	All text is available under the terms of the GNU Free Documentation License. この記事は、ウィキペディアのビスホスホネート (改訂履歴)の記事を複製、再配布したものにあたり、GNU Free Documentation Licenseというライセンスの下で提供されています。 Weblio辞書に掲載されているウィキペディアの記事も、全てGNU Free Documentation Licenseの元に提供されております。

Bisphosphonateとは？ わかりやすく解説

ビスホスホネート

ビスフォスフォネート