プロジェクトの意義

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プロジェクトの意義

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/03/14 05:12 UTC 版)

「Rosetta@home」の記事における「プロジェクトの意義」の解説

詳細は「タンパク質構造予測」、「タンパク質ドッキング (英語版) 」、および「タンパク質設計」を参照 ゲノム配列決定プロジェクト (英語版) の普及により、科学者は細胞内で機能を果たす多くのタンパク質のアミノ酸配列（一次構造）を推測することができるようになった。タンパク質の機能をよりよく理解し、合理的なドラッグデザインを支援するためには、科学者はタンパク質の3次元3次構造を知る必要がある。 タンパク質の立体構造は、現在、X線結晶構造解析または核磁気共鳴(NMR)分光法を用いて実験的に決定されている。このプロセスは時間がかかり(タンパク質を初めて結晶化する方法を見つけるのに数週間から数ヶ月かかることもある)、コストがかかる(タンパク質1個あたり約10万ドル)。 残念ながら、新しい配列が発見される速度は構造決定の速度をはるかに上回っている。アメリカ国立生物工学情報センター（NCBI）の非冗長（NR）タンパク質データベースで利用可能な7,400,000以上のタンパク質配列のうち、タンパク質の3次元構造が解決され、タンパク質の構造情報の主要なリポジトリである蛋白質構造データバンク (英語版) に寄託されているのは52,000未満である。Rosetta@homeの主な目標の一つは、既存の手法と同等の精度で、時間とコストを大幅に削減した方法でタンパク質の構造を予測することである。 また、Rosetta@homeは、X線結晶構造解析やNMR分光法などの従来の手法では解析が非常に困難であるにもかかわらず、現代の医薬品のターゲットの大部分を占めている膜タンパク質(Gタンパク質共役型受容体(GPCR)など)の構造とドッキングを決定する方法も開発している[要出典]。 タンパク質構造予測の進歩は、年2回、世界中の研究者がタンパク質のアミノ酸配列からタンパク質の構造を導き出そうとする「タンパク質構造予測技術精密評価」(CASP)で評価される。 この実験で高得点を獲得したグループは、競争の激しい実験であり、タンパク質の構造予測の技術的水準を示す事実上の旗手とされている。 Rosetta@homeのベースとなっているRosettaは、2002年のCASP5から使用されている。 2004年のCASP6実験では、CASPターゲットT0281の提出モデルにおいて、原子レベルに近い分解能で第一原理(ab initio)計算によるタンパク質構造予測を初めて実現し、歴史に名を刻んだ。第一原理モデリングは、構造相同性からの情報を利用せず、配列相同性からの情報に依存し、タンパク質内の物理的相互作用をモデル化しなければならないため、タンパク質の構造予測の中でも特に難しいカテゴリーと考えられている。 Rosetta@homeは2006年からCASPで使用されており、CASP7では構造予測のすべてのカテゴリーでトップの予測器の一つとなっている。これらの高品質な予測は、Rosetta@homeのボランティアが提供してくれた計算能力によって可能になった。計算能力の向上により、Rosetta@home はより多くの領域の構造空間 (英語版) (タンパク質が想定しうる形状)をサンプルすることが可能になり、Levinthal のパラドックス (英語版) によれば、タンパク質の長さが長くなると指数関数的に増加すると予測されている[要出典]。 Rosetta@homeは、複数の複合タンパク質または四次構造 (英語版) の構造を決定するタンパク質-タンパク質ドッキング (英語版) 予測にも使用されている。 この種のタンパク質相互作用は、抗原抗体や酵素阻害剤の結合、細胞内外間の輸送など、多くの細胞機能に影響を与える。 これらの相互作用を決定することは、医薬品設計にとって非常に重要である。 Rosettaは「タンパク質間相互作用予測精密評価」(CAPRI) 実験に使用されており、CASPがタンパク質構造予測の進歩を評価するのと同様に、タンパク質ドッキング分野の状態を評価する。 Rosetta@home のプロジェクトボランティアによって提供された計算能力は、CAPRI での Rosetta のパフォーマンスの主な要因として挙げられており、そのドッキング予測は最も正確で完全なものの一つとなっている。 2008年初頭、Rosettaは自然界では観測されたことのない機能を持つタンパク質を計算で設計するために使用された。これは、2004年に発表された、天然型に比べて酵素活性が向上したタンパク質を計算で設計したという注目を集めていた論文が撤回されたことに端を発している。このタンパク質がどのようにして作られたかを説明した David Baker 氏のグループの 2008 年の研究論文は、Rosetta@home が利用可能な計算機リソースを引用したもので、このタンパク質設計法の重要な概念の証明となった。この種のタンパク質設計は、将来的には創薬、グリーンケミストリー、バイオレメディエーションなどへの応用が期待されている。