武田氏遺領争い
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天正9年(1581年)、叔父・武田勝頼と三島で戦ったが、決着はつかずに終わった。翌天正10年(1582年)3月、信長の侵攻で勝頼などが討死して武田氏が滅亡し(甲州征伐)、甲斐の遺領は信長の家臣・河尻秀隆、信濃国の一部と上野国の西部は滝川一益に与えられ、一益は関東守護を自称した。 しかし6月に信長が本能寺の変で横死し、河尻秀隆が土豪一揆に殺害され、甲斐国が無主の国となると、氏直は叔父の北条氏邦らと共に4万3千を称する大軍をもって上野侵攻を開始し、6月16日には倉賀野表(群馬県高崎市)に進出する。本庄に本営を置き、富田、石神に布陣、18日には金窪城で滝川軍と北条軍は激突し、初戦では氏邦が率いる先鋒が敗退したが、19日の神流川の戦いで氏直本軍が一益軍に勝利した。そして敗走する一益を追って上野国から信濃国に侵攻し、佐久郡・小県郡を支配下におさめ、諏訪へ進軍し諏訪頼忠を味方に付けた。更に木曾義昌(叔母・真竜院の夫)とも連絡を取り中信地方を制した。 8月に氏直は甲斐北西部の若神子城(北杜市須玉町若神子)に本陣を置き、新府城を本陣に七里岩台上に布陣した徳川家康軍と甲斐若神子城において対陣した。「甲斐は祖父(武田信玄)の旧領国」ということで領有を強く望む氏直と、徳川軍との対陣は80日間に及んだ(天正壬午の乱)が、滝川一益敗退後に北条に帰参していた真田昌幸や木曾義昌が離反し、家康方の依田信蕃がゲリラ活動を行い北条軍の補給路を脅かし、別働隊の北条氏忠・北条氏勝が甲斐国八代郡黒駒(山梨県笛吹市御坂町)において徳川方の鳥居元忠らに敗退すると戦線は膠着した(黒駒合戦)。その後、織田信雄・信孝兄弟の調停もあり、10月27日、上野は氏直、甲斐・信濃は家康が領有し、家康の娘が氏直に嫁ぐことで両軍の和睦・同盟が成立する。そしてこの結果として、天正11年(1583年)8月15日、家康の娘・督姫が氏直に嫁いだ。なお、天正12年(1584年)の沼尻の合戦を最後に氏政の出陣が見られなくなること、同年12月にはそれまで氏政が官途名としていた左京大夫を氏直が名乗り始めていることから、公の場においては氏直が北条氏の当主として認識されるようになっていった。なお、黒田基樹はこの時期の氏直側近として、山上久忠・山角直繁・垪和豊繁の3名を挙げている。
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