ロミデプシンとは? わかりやすく解説

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FK‐228

分子式C24H36N4O6S2
その他の名称FR-901228、Cyclo[D-Val-D-Cys(1)-[(Z)-3-methyl Dha-]-L-Val-[(3S)-3-[(E)-4-mercapto(1)-1-butenyl]-2-deamino Ser*-]]、抗生物質FR-901228、Antibiotic FR-901228、FK-228、ロミデプシン、Romidepsin、クロマダックス、Chromadax、NSC-630176
体系名:シクロ[D-Val-D-Cys(1)-[(Z)-3-メチルDha-]-L-Val-[(3S)-3-[(E)-4-メルカプト(1)-1-ブテニル]-2-デアミノSer*-]]


ロミデプシン

【仮名】ろみでぷしん
原文romidepsin

がん治療の分野研究されている物質。ロミデプシンはデプシペプチド一種であり、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬一種でもある。「fr901228」とも呼ばれる

ロミデプシン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2018/11/11 10:14 UTC 版)

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ロミデプシン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Istodax
MedlinePlus a610005
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • US: D
法的規制
投与方法 Intravenous infusion
薬物動態データ
生物学的利用能 Not applicable (IV only)
血漿タンパク結合 92–94%
代謝 肝臓(大半がCYP3A4による)
半減期 3時間
識別
CAS番号
128517-07-7 
ATCコード none
PubChem CID: 5352062
IUPHAR/BPS 7006
UNII CX3T89XQBK 
ChEBI CHEBI:61080 
ChEMBL CHEMBL1213490 
別名 FK228; FR901228; Istodax
化学的データ
化学式 C24H36N4O6S2
分子量 540.695 g/mol

ロミデプシンINN: romidepsin)とは、皮膚T細胞性リンパ腫英語版(CTCL)ならびにその他の末梢T細胞性リンパ腫英語版(PTCLs)に使用される抗がん剤である。商品名はIstodax。ロミデプシンは細菌Chromobacterium violaceum英語版から得られる天然物であり、ヒストン脱アセチル化酵素の働きを妨げることによって、細胞にアポトーシスを誘導する[1]。また、属する化合物群に因んで「デプシペプチド」と呼ばれることもある。ロミデプシンはグロスター・ファーマシューティカルズ社(現在はセルジーン社の一部)によって開発された[2]

歴史

ロミデプシンは1994年に藤沢薬品工業(現・アステラス製薬)の研究者らによって山形県で得られた土壌試料からのChromobacterium violaceumの培養液から単離された[3]。ロミデプシンは抗菌活性はほとんど示さなかったが、複数のヒトがん細胞株に対して強力な細胞毒性を示した(正常細胞に対しては効果を示さなかった)。後にマウスを用いたin vivo試験でも抗腫瘍活性を示すことが明らかにされた[3]

ロミデプシンの全合成は1996年にハーバード大学の研究者らによって達成された[4]。作用機序は1998年に藤沢薬品工業と東京大学の研究者らによって、トリコスタチンAと同様のヒストン脱アセチル化酵素の阻害であることが解明された[5]

臨床試験

ロミデプシン(開発コードネームFK228およびFR901228)の第1相臨床試験は1997年に始まった[6]。第2相ならびに第3相試験は様々な適応について行われた。最も顕著な結果は、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)およびその他の末梢T細胞性リンパ腫(PTCLs)の治療において見られた[6]。2004年、ロミデプシンは皮膚T細胞性リンパ腫についてFDAよりファスト・トラック英語版の、同じ適応についてFDAならびに欧州医薬品庁から希少疾病用医薬品の指定を受けた[6]。FDAは2009年11月にCTCL治療薬として[7]、2011年6月にその他のPTCLs治療薬としてロミデプシンを承認した。

作用機序

ロミデプシンはプロドラッグとして作用し、構造中のジスルフィド結合は細胞内で還元され、亜鉛原子に配位結合するチオール基が生じる[3][8][9]。このチオール基は亜鉛依存性ヒストン脱アセチル化酵素の結合ボケット中の亜鉛原子と「可逆的」に相互作用し、その活性を妨げる。したがって、ロミデプシンはHDAC阻害剤である。多くのHDAC阻害剤は、がん抑制遺伝子の正常な発現はエピジェネティックに回復させ、細胞周期の停止、分化、アポトーシスをもたらすことによって、抗がん作用を示す[10]

副作用

ロミデプシンの使用には副作用がある[11]。臨床試験において、最も一般的だった副作用は、吐き気嘔吐疲労感染症、食欲不振、血液疾患(貧血血小板減少症、白血球減少症)であった。また、感染症や(異常な電解質濃度といった)代謝障害、皮膚反応、味覚障害英語版心臓伝導の変化もまた伴う[11]

出典

  1. ^ Romidepsin”. National Cancer Institute. 2009年9月11日閲覧。
  2. ^ Romidepsin”. Gloucester Pharmaceuticals. 2009年9月11日閲覧。[リンク切れ]
  3. ^ a b c “FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No. 968. I. Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical and biological properties, and antitumor activity”. Journal of Antibiotics 47 (3): 301–10. (1994年3月). doi:10.7164/antibiotics.47.301. PMID 7513682. 
  4. ^ “Total synthesis of the antitumor depsipeptide FR-901,228”. Journal of the American Chemical Society 118 (30): 7237–8. (1996年7月). doi:10.1021/ja9613724. 
  5. ^ “FR901228, a potent antitumor antibiotic, is a novel histone deacetylase inhibitor”. Experimental Cell Research 241 (1): 126–33. (1998年5月). doi:10.1006/excr.1998.4027. PMID 9633520. 
  6. ^ a b c Petersen F, Amstutz R, ed (2008). “Histone deacetylase inhibitors from microorganisms: the Astellas experience”. Natural compounds as drugs. 2. Basel: Birkhäuser. pp. 335–59. ISBN 978-3-7643-8594-1. http://books.google.com/?id=c5vigDmiUiAC.  Retrieved on November 8, 2009 through Google Book Search.
  7. ^ Patricia (2009年11月27日). “New Drug Approvals - Pt. XXII - Romidepsin (Istodax)”. The ChEMBL-og. 2016年9月7日閲覧。
  8. ^ Shigematsu, N.; Ueda, H.; Takase, S.; Tanaka, H.; Yamamoto, K.; Tada, T. (1994年). “FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No. 968. II. Structure determination.”. J. Antibiot. 47 (3): 311–314. doi:10.7164/antibiotics.47.311. PMID 8175483. 
  9. ^ Ueda, H.; Manda, T.; Matsumoto, S.; Mukumoto, S.; Nishigaki, F.; Kawamura, I.; Shimomura, K. (1994年). “FR901228, a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No. 968. III. Antitumor activities on experimental tumors in mice.”. J. Antibiot. 47 (3): 315–323. doi:10.7164/antibiotics.47.315. PMID 8175484. 
  10. ^ Greshock, Thomas J.; Johns, Deidre M.; Noguchi, Yasuo; Williams, Robert M. (2008年). “Improved Total Synthesis of the Potent HDAC Inhibitor FK228 (FR-901228)”. Organic Letters 10 (4): 613–616. doi:10.1021/ol702957z. PMC 3097137. PMID 18205373. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3097137/. 
  11. ^ a b ISTODAX (romidepsin) for injection (PDF)”. FDA (2014年10月). 2016年9月7日閲覧。

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