シクロール模型の非現実性

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シクロール模型の非現実性

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/10/09 04:48 UTC 版)

「シクロール仮説」の記事における「シクロール模型の非現実性」の解説

シクロール生地はいくつかの理由でもっともらしくないことが示された。ハンス・ノイラートとHenry Bullは、シクロール生地の側鎖の密な詰め込みが、タンパク質フィルムで実験的に観察された密度と一致しないことを示した。モーリス・ハギンズは、シクロール生地に含まれるいくつかの非結合原子が、ファンデルワールス半径の許容範囲を超えて接近していることを計算した。例えば、くぼみの内側のHα原子とCα原子は、1.68 Åしか離れていない（図5）。ホロウィッツ（ドイツ語版）は、タンパク質の外側には多数のヒドロキシ基が存在しないことを化学的に示した（これはシクロール模型の重要な予測の反証である）が、マイヤー（英語版）とホーエネムサーは、アミノ酸のシクロール縮合は遷移状態として微量でも存在しないことを示した。シクロール模型に対するより一般的な化学的議論は、ベルクマンとニーマン、ならびにノイベルガー（英語版）によってなされた。赤外分光データは、タンパク質中のカルボニル基の数は加水分解しても変化しないこと、また、無傷の（正常な）折り畳まれたタンパク質にはアミドカルボニル基が完全に揃っていることが示された。これらの観察結果はどちらも、折り畳まれたタンパク質中でそのようなカルボニル基がヒドロキシ基に変換されるというシクロール仮説とは矛盾する。最後に、タンパク質にはかなりの量（通常5%）のプロリンが含まれていることが知られていた。プロリンにはアミド水素がなく、その窒素はすでに3つの共有結合を形成しているため、プロリンはシクロール反応を起こすことができず、シクロール基を持つ生地にも取り込まれないように見える。シクロール模型に対する化学的・構造的証拠は、ポーリングとニーマンによって百科事典的にまとめられている。さらに、すべてのタンパク質は288個のアミノ酸残基の整数倍を含んでいるという結果は、1939年に同様に正しくないことが示された。 リンチは、シクロール模型に対する立体衝突、自由エネルギー、化学的側面、残基数などの批判に対して、答えた。立体衝突については、結合角と結合長を少し変形させれば、立体衝突を和らげるか、少なくとも合理的な水準まで減らすことができると述べている。例えば、ヘキサメチルベンゼンのメチル基間の距離が2.93 Åであるように、1つの分子内の非結合基間の距離がファンデルワールス半径から予想されるよりも短くなることがあると述べた。シクロール反応の自由エネルギー罰について、リンチはポーリングの計算に同意せず、分子内エネルギーについてはほとんど知られていないため、それだけでシクロール模型を否定することはできないと述べた。化学的な批判に対しては、モデル化合物や単純な二分子反応を研究しても、シクロール模型には関係ないことや、立体障害のために表面のヒドロキシ基が反応しなかったのではないかと提案した。残基数に関する批判に対しては、リンチは模型を拡張して他の残基数を許容した。特に、リンチはわずか48残基の「最小」閉シクロールを作成した。その（誤った）根拠に基づいて、インスリンモノマーの分子量がおよそ6000 Daであることを初めて示唆したのかもしれない。 したがって、リンチは、球状タンパク質のシクロール模型はまだ発展の可能性があると主張し、細胞骨格の構成要素としてシクロール生地を提案しさえもした。しかしながら、ほとんどのタンパク質科学者はこの模型を信じなくなり、リンチは科学的関心をX線結晶構造解析の数学的問題に向け、それに大きく貢献した。例外として、スミス大学でのリンチの同僚であった物理学者のグラディス・アンスロー（英語版）は、1940年代にタンパク質とペプチドの紫外線吸収スペクトルを研究し、その結果を解釈する際にシクロールの可能性を認めていた。フレデリック・サンガーによってインスリンの配列が決定され始めると、アンスローは1948年にリンチが発表した「最小シクロール」模型の骨格を基に、側鎖を持つ3次元シクロール模型を発表した。