テムシロリムスとは？わかりやすく解説

テムシロリムス
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-dihydroxy-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-1,5,11,28,29-pentaoxo-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-tetracosahydro-3H-23,27-epoxypyrido[2,1-c][1,4]oxazacyclohentriacontin-3-yl]propyl}-2-methoxycyclohexyl 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate;
臨床データ
販売名	トーリセル, Torisel
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607071
ライセンス	EMA:リンク、US Daily Med:リンク
胎児危険度分類	AU: D ; US: N ; ;
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) ; CA: ℞-only ; JP: 劇薬、処方箋医薬品 ; UK: 処方箋のみ (POM) ; US: ℞-only ; EU: Rx-only ;
投与方法	点滴・経静脈投与
薬物動態データ
代謝	Liver
半減期	17.3 hours (temsirolimus); 54.6 hours (sirolimus)
排泄	Urine (4.6%), faeces (78%)
識別
CAS番号;	162635-04-3
ATCコード	L01EG01 (WHO)
PubChem	CID: 6918289
IUPHAR/BPS	5892
DrugBank	DB06287
ChemSpider	21468899
UNII	624KN6GM2T
KEGG	D06068
ChEMBL	CHEMBL1201182
別名	CCI-779
化学的データ
化学式	C56H87NO16
分子量	1,030.30 g·mol−1
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テムシロリムス(temsirolimus)は腎細胞癌（RCC）の治療のための静脈内投与薬であり、ワイスファーマシューティカルズによって開発された。(現ファイザー社)トーリセルのブランド名で販売されている。2007年5月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された^[3] 。2007年11月に欧州医薬品庁（EMA）によって承認された^[1]。テムシロリムスは、シロリムスの誘導体およびプロドラッグである。

効能または効果

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

作用機序

テムシロリムスはmTOR特異的阻害剤であり、腫瘍細胞の増殖、成長、生存を調節するタンパク質の合成を妨害する。テムシロリムスはそれ自体で活性を示すが、in vivoでシロリムス（ラパマイシン）に変換されることも知られている。 ^[4]したがって、その活性はプロドラッグ自体ではなく、その代謝物に起因する可能性がある。 ^[5]テムシロリムスによる治療は、 G1期の細胞周期停止を停止させ、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)合成を低下させることによって主要の血管新生を阻害する。 ^[6]

mTOR（哺乳類のラパマイシン標的）は、細胞内のキナーゼ酵素であり、腫瘍細胞が受け取る多数の多様な成長および生存シグナルを伝達する。 ^[7] mTORのキナーゼ活性が活性化されると、その下流のエフェクター、サイクリンDや低酸素誘導因子-1a（ HIF-1a ）などの細胞周期タンパク質の合成が増加する。次にHIF-1aはVEGFを刺激する。 ^[8] mTORキナーゼが活性化されていると、腫瘍細胞が増殖、成長、生存、血管新生に必要な重要なタンパク質を産生する。 ^[9]

mTORは、成長因子表面受容体型チロシンキナーゼ、癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子の喪失など、さまざまなメカニズムによって腫瘍細胞で活性化されている。これらの活性化因子は、悪性の形質転換および進行に重要であることが知られている。 ^[10] mTORは、HIF-1aレベルの調節に機能するため、腎がん（RCC）の生存に重要である。フォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制遺伝子の変異または喪失はRCCで一般的であり、HIF-1aの分解の低下によって出現する。 RCC腫瘍では、活性化されたmTORは、この転写因子とその血管新生標的遺伝子産物の合成を増加させることにより、HIF-1aの蓄積をさらに悪化させる。 ^[11]

有効性

未治療の予後不良患者626人を対象とした国際的な3群間第III相試験では、テムシロリムス、インターフェロン-α、および両方の薬剤の組み合わせが比較された。全生存期間の中央値は、テムシロリムス群（10.9か月）で、インターフェロン-α群（7.3か月）および併用群（8.4か月）と比較して有意に改善した。より良好な予後を示す患者の第一選択治療におけるテムシロリムスの役割、他の標的薬剤との併用方法、およびスニチニブまたはソラフェニブによる連続治療としてのテムシロリムスの役割を決定するには、さらなる研究が必要とされる。 ^[12]

副作用

毒性プロファイルは、第III相試験での知見に基づいている。 ^[13]

副作用
- 倦怠感
- 皮膚の発疹
- 粘膜炎
血液学的異常
- ヘモグロビンが減少
- リンパ球が減少
血液検査上での異常
- トリグリセリドが増加
- ブドウ糖が増加
- リンが減少

テムシロリムスは進行したRCCの患者での忍容性が良好である。 RCCの患者では、テムシロリムスの副作用プロファイルは主に代謝性であり、経口マルチキナーゼ阻害剤で一般的に見られる副作用と比較して、生活の質(QoL)への影響は最小限である。テムシロリムスのmTORに対する高レベルの特異性は、テムシロリムスの忍容性に寄与する可能性があります。ただし、テムシロリムスは癌患者の死亡率を増加させます。 ^[14]

肺毒性

テムシロリムスは肺毒性に関連しており、この合併症を発症するリスクは、治療前の肺機能に異常があるか、肺疾患の病歴がある患者の間で増加する可能性がある。 ^[15]間質性肺疾患のリスクは、テムシロリムスの投与量が25mgを超えると増加する。その症状には、乾いた咳、発熱、好酸球増加症、胸痛、労作時呼吸困難などがある。毒性は通常、治療後早期（数日から数週間以内）または後期（数ヶ月から数年）に発生した。 ^[16]

投薬

テムシロリムスの投与中に注入反応が発生する可能性があるが、テムシロリムスの投与と同じ日に発生するほとんどの過敏反応は重症ではなかった。アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために、抗ヒスタミン薬の前投与＝ジフェンヒドラミン（25～50mg, 投与の30分前）が推奨される。 ^[17] ^[18]

脚注

[脚注の使い方]

出典

^ ^a ^b “Torisel EPAR”. European Medicines Agency. 2020年11月6日閲覧。
^ ^a ^b Temsirolimus Drug Monograph. CCO Formulary - June 2014: Cancer Care Ontario. p. 2
^ "FDA Approves New Drug for Advanced Kidney Cancer" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 May 2007. 2013年10月15日閲覧。^{[リンク切れ]}
^ Hastings. “Pharmacology Review, Application Number 22-088”. FDA. 2015年3月7日閲覧。
^ “Temsirolimus Monograph for Professionals”. Drugs.com. Drugs.com. 2015年3月7日閲覧。
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^ “Targeting mTOR for cancer treatment”. Current Opinion in Investigational Drugs 7 (6): 501–12. (June 2006). PMID 16784020.
^ “Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin”. Molecular and Cellular Biology 22 (20): 7004–14. (October 2002). doi:10.1128/MCB.22.20.7004-7014.2002. PMC 139825. PMID 122422816
^ “Antiangiogenic potential of the Mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus”. Cancer Research 66 (11): 5549–54. (June 2006). doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-2825. PMID 16740688.
^ “Therapeutic targets: MTOR and related pathways”. Cancer Biology & Therapy 5 (9): 1065–73. (September 2006). doi:10.4161/cbt.5.9.3175. PMID 16969122.
^ “Hypoxia-inducible factor determines sensitivity to inhibitors of mTOR in kidney cancer”. Nature Medicine 12 (1): 122–7. (January 2006). doi:10.1038/nm1337. PMID 163412436
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^ “Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features”. Annals of Oncology 19 (8): 1387–92. (August 2008). doi:10.1093/annonc/mdn066. PMID 18385198.
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^ “Characterisation of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus”. European Journal of Cancer 42 (12): 1875–80. (August 2006). doi:10.1016/j.ejca.2006.03.015. PMID 168069036
^ Temsirolimus Drug Monograph. CCO Formulary - June 2014: Cancer Care Ontario. p. 4
^ “Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features”. Annals of Oncology 19 (8): 1387–92. (August 2008). doi:10.1093/annonc/mdn066. PMID 18385198.
^ Temsirolimus Drug Monograph. CCO Formulary - June 2014: Cancer Care Ontario. p. 4

参考文献

mTOR阻害剤の発見と開発

[Torisel_EPAR-1] “Torisel EPAR”. European Medicines Agency. 2020年11月6日閲覧。

[a-2] Temsirolimus Drug Monograph. CCO Formulary - June 2014: Cancer Care Ontario. p. 2

[3] "FDA Approves New Drug for Advanced Kidney Cancer" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 May 2007. 2013年10月15日閲覧。^{[リンク切れ]}

[4] Hastings. “Pharmacology Review, Application Number 22-088”. FDA. 2015年3月7日閲覧。

[5] “Temsirolimus Monograph for Professionals”. Drugs.com. Drugs.com. 2015年3月7日閲覧。

[6] “CCI-779 inhibits rhabdomyosarcoma xenograft growth by an antiangiogenic mechanism linked to the targeting of mTOR/Hif-1alpha/VEGF signaling”. Neoplasia 8 (5): 394–401. (May 2006). doi:10.1593/neo.05820. PMC 1592447. PMID 16790088.

[7] “Targeting mTOR for cancer treatment”. Current Opinion in Investigational Drugs 7 (6): 501–12. (June 2006). PMID 16784020.

[8] “Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin”. Molecular and Cellular Biology 22 (20): 7004–14. (October 2002). doi:10.1128/MCB.22.20.7004-7014.2002. PMC 139825. PMID 122422816

[9] “Antiangiogenic potential of the Mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus”. Cancer Research 66 (11): 5549–54. (June 2006). doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-2825. PMID 16740688.

[10] “Therapeutic targets: MTOR and related pathways”. Cancer Biology & Therapy 5 (9): 1065–73. (September 2006). doi:10.4161/cbt.5.9.3175. PMID 16969122.

[11] “Hypoxia-inducible factor determines sensitivity to inhibitors of mTOR in kidney cancer”. Nature Medicine 12 (1): 122–7. (January 2006). doi:10.1038/nm1337. PMID 163412436

[12] “Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma”. The New England Journal of Medicine 356 (22): 2271–81. (May 2007). doi:10.1056/NEJMoa066838. PMID 175380866

[bb-13] “Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features”. Annals of Oncology 19 (8): 1387–92. (August 2008). doi:10.1093/annonc/mdn066. PMID 18385198.

[14] “Incidence and risk of treatment-related mortality in cancer patients treated with the mammalian target of rapamycin inhibitors”. Annals of Oncology 24 (8): 2092–7. (August 2013). doi:10.1093/annonc/mdt155. PMID 236583736

[15] “Characterisation of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus”. European Journal of Cancer 42 (12): 1875–80. (August 2006). doi:10.1016/j.ejca.2006.03.015. PMID 168069036

[cc-16] Temsirolimus Drug Monograph. CCO Formulary - June 2014: Cancer Care Ontario. p. 4

[b-17] “Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features”. Annals of Oncology 19 (8): 1387–92. (August 2008). doi:10.1093/annonc/mdn066. PMID 18385198.

[c-18] Temsirolimus Drug Monograph. CCO Formulary - June 2014: Cancer Care Ontario. p. 4

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分子式：	C₅₆H₈₇NO₁₆
慣用名：	Rapamycin 42-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate]、CCI-779、テムシロリムス、Temusirolimus、(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-Dihydroxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-12-[(1R)-1-methyl-2-[(1S)-3β-methoxy-4α-[2,2-bis(hydroxymethyl)propionyloxy]cyclohexane-1β-yl]ethyl]-19,30-dimethoxy-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0^4,9]hexatriacontane-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone、テンシロリムス、Temsirolimus
体系名：	ラパマイシン 42-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノアート]、(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-12-[(1R)-1-メチル-2-[(1S)-3β-メトキシ-4α-[2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ]シクロヘキサン-1β-イル]エチル]-19,30-ジメトキシ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタン-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペンタオン


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