薬剤耐性緑膿菌感染症

感染症の種類

薬剤耐性緑膿菌感染症

【英】：drug‐resistant Pseudomonas aeruginosa

緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa ）は、水まわりなど生活環境中に広く常在するが、健常者には通常、病原性を示さない弱毒細菌の一つである。ペニシリンやセファゾリンなどの第一世代セフェム薬に自然耐性を示し、テトラサイクリン系やマクロライド系抗生物質などの抗菌薬にも耐性を示す傾向が強く、古くより、感染防御能力の低下した患者において、術後感染症などの日和見感染症の起因菌として問題となってきた。最近、緑膿菌に効果が期待されるセフスロジン、セフタジジムなどのβ‐ラクタム薬のみならずイミペネムなどのカルバペネム系薬やシプロフロキサシン、レボフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬、さらにアミカシンなどのアミノ配糖体系抗生物質などに幅広く耐性を獲得した臨床分離株が、散発的ではあるが各地の医療施設で臨床分離されるようになり、「多剤耐性緑膿菌」としてその動向が警戒されている。 病原体 ［緑膿菌について］ （1 ）菌の特徴 細菌学的には、大腸菌や肺炎桿菌と同じくグラム陰性桿菌に分類されるが、ブドウ糖を発酵できない点などでそれらとは区別される。近縁の菌種として、蛍光菌（P. fluorescens ）やP. putida などがある。ピオシアニン、ピオベルジン、ピオルビン、ピオメラニンなどの色素を産生し、また、o‐アセトアミノフェノンの産生により、甘酸っぱい特有の強い臭気を発する。 （2）菌の病原性 典型的な日和見病原細菌の一つであり、健常者には無害である。しかし、グラム陰性桿菌でありエンドトキシンを産生するため、何らかの原因で血液中に侵入し、菌血症や敗血症を引き起こすと、エンドトキシンショックが誘発され、多臓器不全により死亡することがある。その他、エキソエンザイムS（GTP‐結合蛋白のADP‐リボシル化酵素）やエキソトキシンA（蛋白合成に重要な役割を果たす伸長因子（EF‐2）のADP‐リボシル化による阻害）、さらに、コラゲナーゼ、フィブリノリジン、ホスホリパーゼなどの各種有害酵素を産生し、褥創などでは感染部位の細胞や組織を傷害する。 （3）薬剤耐性機構 染色体上に存在するampC 遺伝子に依存して、セファロスポリナーゼ（AmpC）を産生し、アンピシリンなどのペニシリン系抗生物質やセファロリジン、セファロチン、セファゾリンなどの初期のセファロスポリン系抗生物質に生来耐性を示す。また、臨床分離される株の大半が、修飾不活化酵素の産生や薬剤排出機構によりエリスロマイシン、クリンダマイシン、ミノサイクリンなどにも耐性を示す。一方、プラスミド依存性にゲンタミシンやアミカシンなどのアミノ配糖体系抗生物質の修飾不活化酵素を産生し、これらに耐性を示すものがある。さらに、染色体上に存在するDNA ジャイレースやトポイソメラーゼの遺伝子が変異し、シプロフロキサシンやレボフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬に耐性を獲得した株も多くなっている。 一方、大腸菌などの他の細菌に比べ、緑膿菌では抗菌薬が細菌の膜を透過し菌体内に侵入する効率が低いため、抗菌薬が効きにくいと言われて来た。さらに、菌体内へ侵入した抗菌薬を菌対外へ排出する機構（能動排出ポンプ、active efflux pomp）などの関与により、各種の抗菌薬や消毒薬に対し、より耐性を獲得しやすいと言われている。 ［緑膿菌の薬剤耐性獲得の歴史］ 緑膿菌は、従来より各種の抗菌薬に耐性を示す傾向が強く、日和見感染症の起因細菌として臨床現場で問題となっていた。わが国では、1970 年に緑膿菌に有効な抗菌薬としてゲンタマイシン（GM）が認可された。しかし、間もなく、GM に耐性を示す臨床分離菌が出現し、GM 耐性菌にも有効なアミノ配糖体としてアミカシン（1977）やイセパマイシン（1988）が開発されて来た。一方、緑膿菌は、染色体依存性に産生するハセファロスポリナーゼ（AmpC）により、ペニシリンやセファゾリンなどの初期のセファロスポリンに自然耐性を示すため、この酵素に安定なβ‐ラクタム薬として、ピペラシリン（1980）、セフスロジン（1980）、セフタジジム（1986）などが次々と開発され、臨床に投入されてきた。さらに、チエナム（1987）などのカルバペネム系抗菌薬も開発され、緑膿菌感染症に対し強力な援軍となった。他方、シプロフロキサシン（1988）やレボフロキサシン（1993）などのフルオロキノロン系薬も相次いで開発されるなど、緑膿菌による急性感染症は、化学療法によるコントロール可能な事例も多いと考えられ、1980年代からのMRSA の出現と蔓延の中で、ともするとその危険性が軽視され忘れられがちとなっていた。 しかし、1970年代後半からプラスミド依存性にアミカシンに耐性を獲得した緑膿菌が内外で出現し、さらに、1980年代の後半にはイミペネムをはじめ広範な広域β‐ラクタム薬に耐性を示す緑膿菌がわが国で出現するなど、緑膿菌感染症に対する化学療法の有効性が揺らぎはじめている。 現在、臨床分離される緑膿菌の数%がアミカシンに耐性を獲得しており、一方、イミペネムなどのカルバペネム薬に耐性を獲得した緑膿菌は、約2割に及ぶとされている。また、レボフロキサシン、シプロフロキサシンなどのフルオロキノロン薬に耐性を獲得した緑膿菌も2割程度を占めるのが一般的な状況となっている。イミペネム耐性菌では、ニューキノロンやアミノ配糖体に同時に耐性を獲得した株も散見されている。 ［緑膿菌とカルバペネム耐性］ イミペネム、パニペネム、メロペネムなどのカルバペネム系薬は、緑膿菌にも強い抗菌活性を示すため、現在、臨床現場で賞用されている。しかし、現時点で臨床分離される緑膿菌の中で、イミペネムに耐性を獲得した株の割合は2割程度に及んでいる。イミペネム耐性の機構としては、イミペネムが細菌の外膜を通過し、ペリプラズム間隙に到達する際の透過孔と言われているD2ポリン蛋白の減少が指摘されている。しかし、この変化による耐性度の上昇は、MIC 値で精々16μg/ml程度であり、それ以上の高度耐性には、IMP‐1メタロ‐β‐ラクタマーゼの産生が関与している。IMP‐1産生株は、緑膿菌に有効なセフタジジムなどのオキシイミノβ‐ラクタム薬（＝第三世代セファロスポリン）のみならずカルバペネム系薬に至るまで広範囲のβ‐ラクタム薬に耐性を獲得する。現時点では、わが国でのIMP‐1 産生菌の割合は1%程度と推定されているが、最近、海外でも類似のメタロ‐β‐ラクタマーゼを産生する株が分離されるようになり、その動向が国際的に警戒されつつある。 ［緑膿菌による血流感染症］ （1 ）内因性感染症 癌などの悪性消耗性疾患などの末期には、腸管内などに棲息する菌が、腸管の膜を通過し血液中に侵入することで、しばしば菌血症や敗血症などを続発する。このような事態は、患者の感染防御能力の低下に伴うものであり、防ぐことが困難な場合も多い。 また、高齢者の慢性呼吸器疾患患者では、口腔や気管内の分泌粘液中に緑膿菌が定着している事も多く、肺炎などが重症化した際に増殖し、2次的に敗血症やエンドトキシンショックなどを続発する事がある。さらに、骨の露出するような重症かつ広範囲の褥創から、菌血症などに発展する場合もある。 （2）外因性感染症 緑膿菌は、環境中に広く分布する細菌であるため、輸液用の製剤や点滴回路が汚染された場合、人為的に血中に菌が送り込まれる事態も発生しうる。同時多発的に、複数の患者から緑膿菌が分離される場合には、そのような事態も想定し緊急に原因の解明や対策を講じる必要がある。 病原診断 薬剤感受性試験結果に基づく判定 各医療施設において日常的に実施されている同定試験法により、緑膿菌と同定され、かつ、NCCLS の標準法に従い、イミペネム、アミカシン、シプロフロキサシンなどのフルオロキノロン薬の3系統の抗菌薬に対し全て「耐性」と判定された場合（シプロフロキサシンの感受性試験を実施していない場合は、レボフロキサシンなど他のフルオロキノロン系抗菌薬に対する感受性試験結果を代用することができる）。 治療・予防 緑膿菌は、「流し台」などの「水回り」からしばしば分離される常在菌であるため、この菌が、医療施設内の環境を広範に汚染しないよう、日常的に病室病棟の清掃や流し台、入浴施設などの清潔や消毒に心掛ける。また、人工呼吸器、ネブライザー、吸痰チューブなどの汚染にも注意し、処置時の手袋の着用などにより、菌の拡散や伝播を抑制する。 緑膿菌は、口腔や腸管内にも棲息する菌であるため、喀痰や便などから少量菌が分離された場合でも、呼吸器感染症などの感染症症状を呈していない場合や感染症の主起因菌となっていない場合には、除菌の目的で積極的な抗菌薬投与は行わない。菌量が多く、しかも、喀痰中などの好中球による貪食像が見られ、気管支炎や肺炎などの主起因菌と考えられる場合や、血液、腹水など無菌的であるべき臨床材料から菌が分離された場合には、遅滞無く、有効性が期待できる抗菌薬による化学療法を実施する。また、「内因性感染症」か「外因性感染症」かの判定を行い、外因的な感染源が想定または特定された場合には、その対策を講じる。 尚、カルバペネム、アミカシン、フルオロキノロンの3系統に耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌が分離された場合には、「保菌例」や「定着例」であっても、現時点では、医療施設内での拡散を防止する対策を実施することが望ましい。 感染症法における取り扱い（2003年11月施行の感染症法改正に伴い更新） 薬剤耐性緑膿菌感染症は5類感染症定点把握疾患に定められており、全国約500カ所の基幹定点より毎月報告がなされている。報告のための基準は以下の通りになっている。 ○診断した医師の判断により、症状や所見から当該疾患が疑われ、かつ、以下のいずれかの方法によって病原体診断がなされたもの。 ・病原体の検出 （1）血液、腹水、胸水、髄液など、通常は無菌的であるべき臨床検体から分離された場合（敗血症・心内膜炎、腹膜炎、胸膜炎、髄膜炎、骨髄炎など）で、以下の検査室での判断基準を満たすもの （2）喀痰、膿、尿、便など無菌的ではない検体からの分離では、感染症の起因菌と判定された場合（肺炎などの呼吸器感染症、肝・胆道系感染症、創傷感染症、腎盂腎炎・複雑性尿路感染症、扁桃炎、細菌性中耳炎・副鼻腔炎、皮膚・軟部組織感染症など）で、以下の検査室での判断基準を満たすもの （検査室での判断基準） 　以下の3つの条件を全て満たした場合 ・イミペネムのMIC,≧16 μg/ml 　または、イミペネムの感受性ディスク（KB）の阻止円の直径が13mm 以下 ・アミカシンのMIC,≧32 μg/ml 　または、アミカシンの感受性ディスク（KB）の阻止円の直径が14mm 以下 ・シプロフロキサシンのMIC,≧4 μg/ml 　または、シプロフロキサシンの感受性ディスク（KB）の阻止円の直径が15mm 以下 （国立感染症研究所細菌血液製剤部　荒川 宜親）