機能と機構

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機能と機構

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/10/09 14:31 UTC 版)

「CHEK2」の記事における「機能と機構」の解説

CHK2はがん抑制因子として機能する。CHK2は細胞分裂を調節し、速すぎる細胞分裂や、無制御な分裂を防ぐ能力を持つ。 DNAに二本鎖切断が起こると、CHK2が活性化される。具体的には、DNA損傷によって活性化されるPI3K関連キナーゼ（英語版）（PIKK）ファミリーのタンパク質ATMがCHK2のThr68をリン酸化し活性化する。CHK2は活性化されるとCDC25（英語版） ホスファターゼを含む下流の標的をリン酸化する。CDC25はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を脱リン酸化して活性化する。そのため、CHK2によるCDC25の阻害は細胞が有糸分裂に入るのを防ぐ。さらに、CHK2タンパク質は、p53を含む他のいくつかのタンパク質とも相互作用する。CHK2によるp53の安定化は、細胞周期のG1期での停止を引き起こす。CHK2は細胞周期関連転写因子 E2F1（英語版）や、アポトーシス（プログラム細胞死）に関与するPMLをリン酸化することが知られている。

機能と機構

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2020/08/21 08:39 UTC 版)

「LIG1」の記事における「機能と機構」の解説

DNAリガーゼIは、DNA複製と塩基除去修復（英語版）過程で機能する。 真核生物のDNAリガーゼIが触媒する反応は、化学的にはすべてのリガーゼと共通である。DNA複製と修復の双方で、DNAリガーゼIはエネルギー的に有利なライゲーション反応を行うために、アデノシン三リン酸（ATP）を利用する。DNA複製は、真核生物の細胞周期のS期の間に起こる。DNAリガーゼIは、DNAのラギング鎖でDNAポリメラーゼδによってRNAプライマーヌクレオチドがDNAヌクレオチドに置き換えられた後、非連続的なDNA合成によって形成された岡崎フラグメントの連結を担う。岡崎フラグメントのライゲーションが適切に行われずニックを含むDNAでは、容易に二本鎖切断が起こり、遺伝的変異が引き起こされる可能性がある。これらのフラグメントのライゲーションは、3つの段階を経て進行する。 酵素へのアデノシン一リン酸（AMP）基の付加（アデニリル化と呼ばれる） AMPのDNAへの転移 ホスホジエステル結合の形成によってニックを閉じる（ニックシーリング） アデニリル化の際、ATPのαリン酸基は触媒リジン残基からの求核攻撃を受け、DNAリガーゼIの活性部位のリジンとAMPが共有結合した中間体と無機ピロリン酸が形成される。 AMPの転移段階では、DNAリガーゼIはDNAと結合してニック部分に位置し、ニックの5'-リン酸部位での反応を触媒する。ニックの5'-リン酸のアニオン性酸素が求核剤として機能し、リジンに共有結合しているAMPのαリン酸基を攻撃し、AMPがDNAに共有結合した中間体（DNA-AMP中間体）が形成される。 ホスホジエステル結合を形成するためには、DNA-AMP中間体は除去されなければならない。5'-リン酸基は上流の3'-OH基からの求核攻撃を受け、それによってホスホジエステル結合が形成される。この求核攻撃の間、AMP基は5'-リン酸基を脱離基として押し出し、ニックは閉じられてAMPは解離し、DNAライゲーションの1サイクルが完結する。 最適では無い条件下では、反応が完結する前にリガーゼがDNAから解離してしまう場合がある。例えばマグネシウム濃度が低い条件下では、ニックシーリングの過程が遅くなり、リガーゼはアデニリル化中間体を残してDNAから解離してしまう。こうした中間体はホスホジエステラーゼの助けを借りなければ修復できない。ホスホジエステラーゼのアプラタキシン（英語版）は、こうした中断されたDNA中間体に作用してAMP-リン酸結合を加水分解し、リガーゼが反応する前の初期状態を回復することが示されている。