抗体医薬品の体内動態とは? わかりやすく解説

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抗体医薬品の体内動態

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2020/08/07 14:08 UTC 版)

高分子医薬品」の記事における「抗体医薬品の体内動態」の解説

抗体医薬品高分子医薬品なかでもとりわけ血中半減期長いことが特長としてあげられる。この主要因として内在性のIgG分解抑制機能するFcRn(neonatal Fc receptor)を介したリサイクリング促進機構存在あげられる。もともとFcRnは新生児小腸大量に発現し母乳中のIgGFc領域結合してエンドサイトーシスによりIgG効率よく体内取り込む機能を果たすことが知られていた。その後FcRnが新生児小腸限らず成人多く組織にも発現していることが示された。またFcRnがFcRn(α鎖)とβ2ミクログロブリン(β2-mivroglobulin、β2m)でヘテロ二量体形成する受容体であることが明らかになり、β2mやFcRn(α鎖)のノックアウトマウスにおいてIgG血中半減期著しく短縮した。このことからFcRnはIgG半減期延長寄与する受容体考えられている。 FcRnとIgG結合pH依存的であり、エンドソーム内のpH6.0~6.5程度酸性条件下では強固に結合するが、pH7.0~7.5程度中性条件下では解離する特性がある。そのためIgGピノサイトーシスによって取り込まれた後に、主に細胞内局在するFcRnとエンドソーム内でIgGFc領域強固に結合するその後、IgG-FcRn複合体細胞表面リサイクリングされた後、細胞表面中性環境においてIgG解離することで血中に再び戻る。FcRn依存的な抗体半減期延長効果は、IgG血中半減期21日程度に対して、他の免疫グロブリン抗体血中半減期が2~10日であることからIgG選択的である。FcRnとFc領域結合性動物種異なると親和性低下することが知られており、これまで開発されてきた抗体医薬品ヒトにおける血中半減期調べると、一般的な傾向として、マウス抗体キメラ抗体マウス抗体可変部ヒト抗体定常部)、ヒト化抗体(超可変部マウス抗体由来それ以外ヒト抗体同等)、ヒト抗体の順に半減期長くなる。また融合蛋白質がもつFc領域のFcRnに対す親和性IgGそのものFc領域比較して低い。FcRnによる半減期延長効果狙った融合蛋白質医薬品開発してIgGほどの長い半減期得られない可能性がある。 可溶性抗原標的とする複数抗体関連医薬品について、pH6.0におけるヒトFcRnに対す解離定数ヒト血中半減期の間には負の相関関係報告されている。これらより、弱酸性領域におけるFcRnとの結合親和性血中半減期延長効果決定する要因になっていることが示唆されている。 また抗体医薬品クリアランスは、その標的蛋白質可溶性抗原受容体など膜結合性抗原かによって異なる。一般的な特徴として、膜結合性抗原標的とする抗体医薬品クリアランスは、可溶性抗原標的とする抗体医薬品よりも大き傾向があるとともに投与量依存的クリアランス低下みられるケースが多いことが知られている。その原因としては標的可溶性抗原場合は、主なクリアランス機構細網内皮系(RES)による非特異的貪食であることから、抗原種類によらず類似の動態特性を示すのに対して標的が膜結合性抗原抗体場合は、主なクリアランス機構として細網内皮系による非特異的貪食加えて標的抗体複合体複合体受容体介在性エンドサイトーシス(RME)により内在化することに始まる標的依存的なクリアランス飽和説明される。したがって標的が膜結合性抗原抗体の高投与量条件下でのクリアランスは、その標的可溶性抗原抗体クリアランス近づくような挙動をとる。 その他、抗体医薬品特有のクリアランス機構としては、同じくIgGFc領域結合するFcγ receptorFcγR)があげられるFcγRを介したクリアランス詳細な分子メカニズムクリアランス制御対す定量的役割明確にされていない。しかしFcγRの遺伝子変異IgGコーティングされ赤血球血中半減期影響与えることから、FcγRは可溶性抗原-抗体複合体受容体介在性エンドサイトーシスによる細胞内代謝一部関与している可能性考えられる

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抗体医薬品の体内動態

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2022/05/01 06:43 UTC 版)

薬物動態学」の記事における「抗体医薬品の体内動態」の解説

抗体医薬品高分子医薬品なかでもとりわけ血中半減期長いことが特長としてあげられる。この主要因として内在性のIgG分解抑制機能するFcRn(neonatal Fc receptor)を介したリサイクリング促進機構存在あげられる。もともとFcRnは新生児小腸大量に発現し母乳中のIgGFc領域結合してエンドサイトーシスによりIgG効率よく体内取り込む機能を果たすことが知られていた。その後FcRnが新生児小腸限らず成人多く組織にも発現していることが示された。またFcRnがFcRn(α鎖)とβ2ミクログロブリン(β2-mivroglobulin、β2m)でヘテロ二量体形成する受容体であることが明らかになり、β2mやFcRn(α鎖)のノックアウトマウスにおいてIgG血中半減期著しく短縮した。このことからFcRnはIgG半減期延長寄与する受容体考えられている。 FcRnとIgG結合pH依存的であり、エンドソーム内のpH6.0-6.5程度酸性条件下では強固に結合するが、pH7.0~7.5程度中性条件下では解離する特性がある。そのためIgGピノサイトーシスによって取り込まれた後に、主に細胞内局在するFcRnとエンドソーム内でIgGFc領域強固に結合するその後、IgG-FcRn複合体細胞表面リサイクリングされた後、細胞表面中性環境においてIgG解離することで血中に再び戻る。FcRn依存的な抗体半減期延長効果は、IgG血中半減期21日程度に対して、他の免疫グロブリン抗体血中半減期が2~10日であることからIgG選択的である。FcRnとFc領域結合性動物種異なると親和性低下することが知られており、これまで開発されてきた抗体医薬品ヒトにおける血中半減期調べると、一般的な傾向として、マウス抗体キメラ抗体マウス抗体可変部ヒト抗体定常部)、ヒト化抗体(超可変部マウス抗体由来それ以外ヒト抗体同等)、ヒト抗体の順に半減期長くなる。また融合蛋白質がもつFc領域のFcRnに対す親和性IgGそのものFc領域比較して低い。FcRnによる半減期延長効果狙った融合蛋白質医薬品開発してIgGほどの長い半減期得られない可能性がある。 可溶性抗原標的とする複数抗体関連医薬品について、pH6.0におけるヒトFcRnに対す解離定数ヒト血中半減期の間には負の相関関係報告されている。これらより、弱酸性領域におけるFcRnとの結合親和性血中半減期延長効果決定する要因になっていることが示唆されている。 また抗体医薬品クリアランスは、その標的蛋白質可溶性抗原受容体など膜結合性抗原かによって異なる。一般的な特徴として、膜結合性抗原標的とする抗体医薬品クリアランスは、可溶性抗原標的とする抗体医薬品よりも大き傾向があるとともに投与量依存的クリアランス低下みられるケースが多いことが知られている。その原因としては標的可溶性抗原場合は、主なクリアランス機構細網内皮系RES)による非特異的貪食であることから、抗原種類によらず類似の動態特性を示すのに対して標的が膜結合性抗原抗体場合は、主なクリアランス機構として細網内皮系による非特異的貪食加えて標的抗体複合体複合体受容体介在性エンドサイトーシスRME)により内在化することに始まる標的依存的なクリアランス飽和説明される。したがって標的が膜結合性抗原抗体の高投与量条件下でのクリアランスは、その標的可溶性抗原抗体クリアランス近づくような挙動をとる。 その他、抗体医薬品特有のクリアランス機構としては、同じくIgGFc領域結合するFcγ receptorFcγR)があげられるFcγRを介したクリアランス詳細な分子メカニズムクリアランス制御対す定量的役割明確にされていない。しかしFcγRの遺伝子変異IgGコーティングされ赤血球血中半減期影響与えることから、FcγRは可溶性抗原-抗体複合体受容体介在性エンドサイトーシスによる細胞内代謝一部関与している可能性考えられる

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