タンパク質構造予測

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2024/04/03 08:41 UTC 版)

二次構造の予測

詳細は「:en:List of protein secondary structure prediction programs」を参照

二次構造予測とは、タンパク質のアミノ酸配列の知識のみに基づいて、タンパク質の局所的な二次構造を予測することを目的としたバイオインフォマティクスの一連の技術である。タンパク質の場合、予測は、アミノ酸配列の領域を、適当なαヘリックス、βストランド（しばしば「拡張」コンフォメーションと呼ばれる）、ターンのいずれかに割り当てることで構成される。予測の成功は、タンパク質の結晶構造に適用されたDSSPアルゴリズム（または同様。例：STRIDE）の結果と比較して判断される。タンパク質の膜貫通ヘリックス（英語版）やコイルドコイルなど、明確に定義された特定のパターンを検出するために、特殊なアルゴリズムが開発されている^[1]。

タンパク質の二次構造を予測する現代の最良の方法では、機械学習と配列アライメントを使用した後、80％の精度に達すると主張されている^[3]。この高い精度により、予測手法は、折りたたみ認識法やde novo（ab initio）タンパク質構造予測、構造モチーフの分類、および配列アライメントの精密化のための改善機能として使用することができる。現在のタンパク質二次構造予測手法の精度は、LiveBench（英語版）やEVA（英語版）などのベンチマークで毎週評価されている。

背景

1960年代から1970年代初頭に導入された初期の二次構造予測法は^[4]^[5]^[6]^[7]^[8]、可能性の高いαヘリックスを特定することに重点が置かれ、主にらせん-コイル遷移モデル（英語版）に基づいていた^[9]。1970年代に登場したβシートを含む、大幅に精度の高い予測は、既知の解明済みの構造から得られた確率パラメータに基づく統計的評価に依存していた。これらの手法を1つの配列に適用した場合、一般的にはせいぜい60～65％程度の精度で、βシートを過小評価することが多い^[1]。二次構造の進化的保存は、多重整列で多数の相同配列（英語版）を同時に評価し、整列されたアミノ酸の列の正味の二次構造傾向を計算することで開発できる。既知のタンパク質構造の大規模なデータベースと、ニューラルネットやサポートベクターマシンなどの最新の機械学習手法を併用することで、これらの手法は球状タンパク質において総合的に80%の精度を達成できる^[10]。精度の理論的な上限は約90%であるが^[10]、これは二次構造の末端付近でDSSPの割り当てが特異になることが原因の一つである。二次構造の末端付近では、ネイティブな状態では局所的な立体構造が変化するが、結晶中ではパッキングの制約により単一の立体構造を取ることを余儀なくされる場合がある。さらに、典型的な二次構造予測法では、二次構造の形成に対する三次構造の影響を考慮していない。たとえば、ヘリックスと予測された配列であっても、タンパク質のβシート領域内に位置し、その側鎖が隣接するものとうまく結合していれば、βストランド構造をとることができる可能性がある。また、タンパク質の機能や環境に起因する劇的な構造変化によっても、局所的な二次構造が変化することがある。

歴史的展望

現在までに20種類以上の二次構造予測法が開発されている。最初のアルゴリズムの1つはChou-Fasman法（英語版）で、これは主に二次構造の種類ごとに各アミノ酸が出現する相対的な頻度から決定される確率パラメータに依存している^[11]。1970年代半ばに解析された構造の小さなサンプルから決定されたオリジナルのChou-Fasmanパラメータは、最初の発表からパラメータが更新されたものの、現代の手法と比較して不十分な結果となっている。Chou-Fasman法は、二次構造の予測において、およそ50～60％の精度である^[1]。

次に注目すべきは、情報理論に基づいたGOR法（英語版）というプログラムである。これは、より強力な確率的手法であるベイズ推定を使用する^[12]。GOR法では、各アミノ酸が特定の二次構造を持つ確率だけでなく、隣接するアミノ酸の寄与を考慮した上で、各構造を持つアミノ酸の条件付き確率も考慮する（隣接するアミノ酸が同じ構造を持つことは想定されていない）。アミノ酸の構造的傾向は、プロリンやグリシンなどの少数のアミノ酸に対してのみ強く現れるため、このアプローチはChou-Fasmanのアプローチよりも感度が高く、精度も高い。多くの隣接アミノ酸のそれぞれからの弱い寄与が、全体として強い効果をもたらす可能性がある。オリジナルのGOR法の精度は約65%で、βシートよりもαヘリックスの予測で劇的な成功をおさめたが、βシートはループや無秩序な領域としばしば誤認された^[1]。

もう一つの大きな進歩は、機械学習の手法を用いたことである。最初に人工ニューラルネットワークの手法が使われた。トレーニングセットとして解明された構造を使用し、二次構造の特定の配置に関連する共通の配列モチーフを識別する。これらの手法は70％以上の精度で予測することができるが、完全なβシートの配置に必要な拡張コンフォメーション形成を助ける水素結合パターンを評価するための三次元構造情報がないため、βストランドの予測が不十分になることが多い。ニューラルネットワークを用いたタンパク質の二次構造予測プログラムとしては、PSIPRED（英語版）やJPRED（英語版）などが知られている^[1]。次に、サポートベクターマシン（SVM）は、統計的手法では特定が困難なターンの位置を予測するのに特に有効であることがわかっている^[13]^[14]。

機械学習技術を拡張して、未割り当て領域の主鎖の二面角など、タンパク質のよりきめ細かい局所的特性の予測が試みられている。この問題には、SVM^[15]とニューラルネットワーク^[16]の両方が適用されている^[13]。最近では、SPINE-Xを使って実数値のねじれ角を正確に予測し、ab initio構造予測に用いることに成功している^[17]。

その他の改善

二次構造の形成は、タンパク質の配列に加えて、他の要因にも左右されることが報告されている。たとえば、二次構造の傾向は、局所的な環境^[18]、残基の溶媒へのアクセス性^[19]、タンパク質の構造クラス^[20]、さらにはタンパク質の由来となる生物にも依存することが報告されている^[21]。このような考察に基づいて、タンパク質の構造クラス^[22]、残基のアクセス可能な表面積^[23]^[24]、さらには接触数（英語版）の情報を加えることで、二次構造予測を改善できることがいくつかの研究で示されている^[25]。