先天性筋ジストロフィーとは?

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先天性筋ジストロフィー

先天性筋ジストロフィーには中枢神経症状合併する福山型(Fukuyama CMDFCMD)と、中枢神経症状をみない非福山型(nonFCMD)に2大別されています。非福山型は古典型(classical)、あるいは西洋型(occidental)ともよばれています。非福山型の患者さんの中から、メロシン(ラミニンα2鎖)という蛋白欠損型が見いだされたことにより非福山型はメロシン欠損型とメロシン陽性型に分けられています。


(1)福山型先天性筋ジストロフィーFukuyama-type congenital muscular dystrophy: FCMD
東京女子医大小児科の福山名誉教授により1960年最初に報告されました。筋肉症状とともに、かなり重い知的発達遅滞てんかんなど中枢神経症状合併することが特徴的です。いままでのところ、報告例は日本人に限られています。台湾にも福山型とそっくりな症状をもつ人が報告されましたが、遺伝子変異日本福山型とは異なるものでした。

a.病因病態病理
2,000ないし3,000前にあたる日本人祖先突然変異起こり、それが日本全体に広がったと考えられています。第9染色体長腕(9q31)に遺伝子座あります常染色体劣性遺伝をとり、日本人10万人に対し1ないし2人患者さんがいると計算されています。また日本人の約80人に一人遺伝子変異をもっている(保因者)と推定されています。東京大学医科学研究所(現:大阪大学大学院)の戸田達史先生らのグループにより、遺伝子クローニングされています。それはcDNAで7,349bp、それがコードしているのは461 個のアミノ酸からなる蛋白フクチン(fukutin)と名付けられています。患者さんではフクチン遺伝子3'非翻訳領域に3kbのレトロトランスポゾン挿入されています。一部患者さんではこの挿入変異と他の変異点変異など)の組み合わせあります。このフクチンは正常人では神経細胞の胞体の中あります。その機能はまだよく分かっていません。
中枢神経系の異常は局所性の多小脳回(polymicrogyria)とよばれているものです。脳回はうんと小さくなっていますから、その異常な場所は肉眼的では平坦無脳様にみえます。(図17)。そのほか白質髄鞘遅延錐体路低形成がみられます。
図17:福山型先天性筋ジストロフィーの脳病理脳を後ろからみたところ上の部分大脳、下の小さいのが小脳
横の部分側頭部)(星印)の大脳表面にはしわがなく、つるつるしている。
この部を顕微鏡でみると小さな脳回から出来ている(多小脳回)ことがわかる。
17:福山型先天性筋ジストロフィー脳病
筋病理では乳児期早期から強い筋ジストロフィー変化をみます。筋線維細く壊死再生像がみられ、間質の強い増生あります(図18)。筋内末梢神経はよく保たれていて、異常はありません。
図18: 福山型先天性筋ジストロフィーの筋病理正常(左:N)に比較して、福山型(右:FCMD)では筋線維は細い。
筋線維筋線維の間が大きく空いているのは、結合組織増生した結果である。
福山型では病早期から結合組織増生が強いのが特徴的である。
18: 福山型先天性筋ジストロフィー筋病理
b.臨床症状
生下時から呼吸不全哺乳低下をみるものもありますが、多く発育発達の遅れで気付かれるのです。頚定(くびが座る)は平均カ月といわれています。多くの方では2歳前後座居まで獲得できますが、歩行獲得するものはきわめてまれです。剖検例の報告から推定すると、平均寿命12歳前後ですが、中には長命の方もおられて、私が知っている人40歳です。
全身筋力筋緊張低下があり、乳児期身体柔らかく、いわゆるフロッピーインファントfloppy infant: 身体柔らかぐにゃぐにゃした赤ちゃんのことです)です。顔面筋罹患があるのが特徴です。すこし表情乏しく、口をぽかんと開けていて、よだれ(流涎)を多くみます。頬は仮(偽)性肥大のため、ふっくらとしています。睫毛長くキラキラとした美しい目をしています(図1920)。口の中をみると高口蓋認められます(この高口蓋顔面罹患があるとみられます。福山型以外では、先天性ミオパチー先天性筋強直性ジストロフィーという病気でもみられます)。
図19:福山型先天性筋ジストロフィー図20:福山型先天性筋ジストロフィー1920:福山型先天性筋ジストロフィー
多く患者さんは座ることはできるが、歩く人はまれである。顔面筋が弱いので口をポカンと開けていることが多い。
頬は偽性肥大のためふっくらとしていて、目はさわやかに輝いている。足の関節拘縮がある。
バンザイをするように頼んでも筋力低下があるため十分にあげられない。
19:福山型先天性筋ジストロフィー20:福山型先天性筋ジストロフィー写真掲載許可得ています。
筋病理から推定されるように、早期から関節伸びが悪い(拘縮)をみます。関節拘縮手指、股、足関節強く年長児では顎関節を含め全身関節に及びます。仮性肥大前記のように頬とふくらはぎ軽度みられるだけです。腱反射軽症例ではみられますが、早晩消失します。
中枢神経症状は本症には必発です。全例に中−高度の知的発達遅滞をみます。知能指数IQ)が50以上を越えお子さん少ないです。多く単語のみがしゃべれて、きちんと文章までしゃべれる方はまれです。有熱性ないし、無熱性(てんかん性)痙攣を約半数にみます。でもこのけいれんコントロールし易く、難治性てんかんはまれです。
c.検査所見
血清クレアチンキナーゼCK)値はデュシェンヌ型よりは低いのですが、数千単位高値示します(通常の1030倍)。脳CT/MRIで多小脳回、小脳内の小嚢胞、白質髄鞘化の遅延をみます。筋電図は筋原性で、末梢神経伝導速度は正常です。

(2)メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー(merosin-deficient congenital muscular dystrophy)
メロシン(ラミニンα2鎖)は筋肉細胞膜外側を覆う基底膜構成する蛋白です。メロシンはαジストログリカンと結合しています(図6参照)。最近福山型(古典型)先天性筋ジストロフィーの中に本症が見いだされ、注目集めています。
a.病因病態病理
メロシンをコードする遺伝子(第6染色体長腕にあります)に変異をみます。その変異点変異欠失などがありますが、点変異多く報告されています。筋病理福山型とほぼ同じで、強い結合組織増加をみます。メロシン抗体筋細胞膜が染色されないので、診断は容易です。また電子顕微鏡でみても基底膜不明瞭断裂しています。皮膚の基底膜にもメロシンが欠損しているので、皮膚生検でも診断できます
b.臨床症状
欧米では非福山型(古典型)の約半数はメロシン欠損型ですが、本邦でのメロシン欠損型の報告少なく、非福山型の10%以下と推定されています。
症状福山型にとてもよく似ていますが、メロシン欠損型には中枢神経症状はみられないか、あっても軽度であることが異なっています(まれに福山型と同程度重症型も報告されているます。そのとき福山型と区別しにくい考えられています)。全身顔面筋含めて)の強い筋力筋緊張低下関節拘縮あります座居までは獲得しても、歩行獲得する例は少ないことも、福山型に似ています。
c.臨床検査所見
血清クレアチンキナーゼCK)値は福山型と同程度10数十倍)に上昇します。中枢神経症状はないのに脳CT/MRI異常が必発診断的です。白質髄鞘不全所見をみ、それは白質ジストロフィー(leukodystrophy)の所見一致します(図21)。
図21:メロシン欠損型先天性筋ジストロフィーの脳MRI像正常(右)に比較すると、本症(左)では白質ジストロフィーのような強い変化をみる(熊本大学発達小児科 大谷助教授ご好意による)。
本症には診断的な重要な所見である。
21:メロシン欠損型先天性筋ジストロフィーの脳MRI

(3)メロシン陽性型先天性筋ジストロフィーmerosin-positive congenital muscular dystrophy)
福山型(古典型)先天性筋ジストロフィーでメロシン抗体陽性染色されるものに与えられた名称です。まだ遺伝子変異も、欠損蛋白も見つかっていないので、原因はいろいろあると考えられています。
メロシン欠損型に比較すると、軽症90%以上は歩行獲得します(図22)。顔面筋罹患は約50%で、知的発達遅滞はありません。進行は遅いのですが、20歳前後歩行不能となる方が多くみられます。
図22:メロシン陽性型先天性筋ジストロフィー筋力低下全身にあるが、程度軽く歩行可能な例が多い。
知的面は正常で、進行は遅い。
顔面筋罹患は約半数である。

写真掲載許可得ています。
22:メロシン陽性型先天性筋ジストロフィー
検査上も軽く血清クレアチンキナーゼCK)値は正常なこともまれでなく、多く正常値10倍以下です。脳CT/MRIで異常をみることはまれです。診断は筋生検をして、筋ジストロフィー所見確認することです。



(4)ウールリッヒ型先天性筋ジストロフィー(Ullrich congenital muscular dystrophy)(ウールリッヒ病ともよばれる
ドイツウールリッヒという人が1930年最初に報告した病気で、手足遠位の関節軟らか過度伸展屈曲するのに、脊柱や首、肩、股関節のような躯幹に近い関節拘縮して伸縮しないことを特徴としています。患者さんの数が少ないこともあって、まだ分子生物学的なアプローチは始まったばかりです。最近鹿児島大学樋口先生イタリアのVanegas先生達は本症ではコラゲンVI欠損であることを報告されました。すべての患者さんで欠損があるかどうか研究が進められています。

乳児期から筋力低下があり、発育発達の遅れがあります股関節脱臼がよくみられます。乳児期から手関節足関節軟らかく、過度伸展します(図2324)。踵がハンマーのように突出しています。顔面筋罹患(軽い)、高口蓋あります。汗っかきが多いといわれています。お座りまではできる人が約半数歩行可能となる人が約半数います。進行停止しているか、進行しても緩徐です。呼吸筋が侵されやすいので、人工呼吸器を必要とすることがあります心臓はあまり侵されないといわれています。患者さんは知的優れているといわれています。
図23:ウーリッヒ型先天性筋ジストロフィー多くは座ることができるが、歩行可能例は約半数である。
写真のように肩や肘の関節拘縮して伸びない
(←)。

しかし遠位の手や足の関節は過伸展することが特徴とされている(→)。
図24:ウーリッヒ型先天性筋ジストロフィー
23:ウーリッヒ型先天性筋ジストロフィー24:ウーリッヒ型先天性筋ジストロフィー





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