スピンドルチェックポイントの活性化
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/02/24 06:08 UTC 版)
「動原体」の記事における「スピンドルチェックポイントの活性化」の解説
詳細は「スピンドルチェックポイント」を参照 スピンドル（紡錘体）チェックポイントまたはスピンドル形成チェックポイント（spindle assembly checkpoint、SAC）は、有糸分裂チェックポイント（mitotic checkpoint）とも呼ばれ、 有糸分裂紡錘体が正しく組み立てられていること 全ての染色体が紡錘体の双方の極と接着していること 全ての染色体が中期板に集合していること の検知を担う。集合過程で染色体が（いかなる理由であれ）1本でも取り残されている場合には、スピンドルチェックポイントは細胞周期の進行を遅らせる。この停止期間の間に、細胞は修復機構によって検知された問題を解消する。ある程度の時間の後も問題が解消されない場合は、細胞はアポトーシス（プログラム細胞死）の標的となる。アポトーシスは、染色体異数性を避けるための安全機構である。 CENP-Bなどの構造的セントロメアタンパク質は有糸分裂を通じて（終期まで）安定して局在したままであるのに対し、スピンドルチェックポイントの構成要素は微小管不在下に高濃度でキネトコアで組み立てられ、キネトコアに接着した微小管の数が増加するにつれてその濃度は低下する。 中期には、CENP-E、Bub3、Bub1のレベルは未接着のキネトコアと比較して1/3から1/4に低下し、ダイニン/ダイナクチン、Mad1、Mad2、BubR1のレベルは1/10から1/100に低下する。中期にすべての染色体が中期板に整列した場合には、すべてのチェックポイントタンパク質がキネトコアから放出される。チェックポイントタンパク質がキネトコアから消失したことは、染色体が中期板に到達し、双方向からの張力が発生していることを示している。この瞬間にCdc20に結合して阻害しているチェックポイントタンパク質（Mad1-Mad2とBubR1）がCdc20を放出し、Cdc20はAPC/Cに結合してAPC/CCdc20となって活性化する。この複合体は姉妹染色分体の分離を開始させ、後期への進行を引き起こす。 いくつかの研究では、Ndc80複合体がMad1-Mad2とダイニンのキネトコアへの安定な結合の調節に関与していることが示唆されている。一方で、キネトコア結合タンパク質CENP-A、CENP-C、CENP-E、CENP-H、BubR1はNdc80/Hec1には依存していない。Ndc80/Hec1のレベルが低い細胞で観察される前中期での停止の延長はMad2に依存しているが、これらの細胞ではキネトコア上のMad1、Mad2、ダイニンのレベルが低下する。Ndc80/Hec1とNuf2のレベルが共に低下している場合には、Mad1とMad2はキネトコアから完全に消失し、スピンドルチェックポイントは不活性化される。 シュゴシン（Sgo1（英語版）、キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterではMEI-S332）は、コヒーシンが後期までセントロメアに結合した状態を維持するために必要不可欠なセントロメアタンパク質である。ヒトのSgo1は前期にセントロメアに結合し、後期の開始時に消失する。HeLa細胞においてシュゴシンのレベルをRNAiによって低下させると、コヒーシンは有糸分裂時にセントロメアにとどまることができなくなり、姉妹染色分体は後期が開始される前に分離し、有糸分裂の長期間の停止が引き起こされる。 また、Ranサイクルに関与するタンパク質（RanGAP1とRanBP2/Nup358）が有糸分裂時のキネトコアでは検出される。RanGAP1はGTP結合型RanからGDP結合型Ranへの変換を促進するGTPアーゼ活性化タンパク質で、RanBP2はRan結合タンパク質である。これらのタンパク質は間期には核膜孔に位置し、核-細胞質間輸送に関与している。GTP結合型Ranのレベルを増加させる処理によってBub1、Bub3、Mad2、CENP-Eのキネトコアからの解離が阻害されることから、これらのタンパク質のキネトコアへの局在には機能的意義があるようである。 さらに、S期のDNA複製の開始に関与している複製起点認識複合体（ORC）のタンパク質Orc2（英語版）もヒト細胞では有糸分裂時にキネトコアに局在している。このことは、一部の研究で酵母のOrc2が姉妹染色分体の結合に関与しており、Orc2が細胞からの除去によってスピンドルチェックポイントが活性化することが示唆されていることと一致する。他のORCの構成要素（分裂酵母のorc5など）も結合に関与していることが判明している。
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