インスリン

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2024/06/26 08:53 UTC 版)

物性

分子量 5807（ヒト）
等電点 5.3
化学式 C₂₅₇H₃₈₃N₆₅O₇₇S₆

構造

インスリンはアミノ酸からなるペプチドで、A鎖とB鎖の二量体による構造である。プロセシングされる前のプリプロプロテインは、ロイシン（18%）、グリシン（11%）、アラニン（9%）で38%とその4割近くを占める。プリプロプロテインはプロセシングによって4つに切断され、そのうちの2つがA鎖とB鎖として切り出され、二量体を構成する。

A鎖: GIVEQCCTSICSLYQLENYCN
B鎖: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT

二量体のアミノ酸比率は、システイン（12%）とロイシン（12%）が最も多く、合計で1⁄4を占める。

生化学

インスリンの作用機序

インスリンは細胞膜にあるインスリン受容体に結合する。
インスリン受容体は、インスリンが結合するとチロシンキナーゼとして活性化し、細胞質内のIRS-1がリン酸化される。
IRS-1→PI3キナーゼ（ホスファチジルイノシトール3キナーゼ）→PKB（プロテインキナーゼB）とシグナルが伝達され、GLUT-4が細胞膜へ送られる。
GLUT-4はグルコースをカリウムとともに血中から細胞内へ取り込む。例えばGLUT-4が多く存在する脂肪細胞に取り込まれたグルコースは細胞中で中性脂肪へ変換、蓄積される。
インスリンにより交感神経系が刺激され、Na⁺/H⁺交換輸送体機能が亢進し、尿細管でのNa⁺再吸収が増加して、体内のNa⁺量と水分量が増加して、高血圧や浮腫を来す。
- インスリンは腎の近位尿細管細胞にあるNa⁺依存性モノカルボン酸トランスポーター(SMCT1)に作用し、Na⁺の再吸収を亢進させる^[21]。

インスリンの生化学振動

膵臓から放出されるインスリンの濃度はおおよそ3〜6分の周期で振動している^[22]

「en:Insulin oscillation」を参照

食事後の1〜2時間ほどの消化の間、膵臓からのインスリンの放出は血中濃度が一定となるようには放出されてはおらず、3〜6分の周期で血中インスリン濃度をおおよそ100 ピコモル/Lから800 ピコモル/L以上へと変動するように放出されている。これは細胞にあるインスリン受容体の（インスリンに対する感応度や細胞表面の受容体の数そのものを減少させる）脱感作を避け、インスリンの主要標的である肝臓の細胞に対してインスリンが十分に作用を果たせるようにするためではないかと考えられている^[22]。

インスリン受容体の脱感作はインスリン抵抗性とも関連があると見られることから、インスリン療法の管理においては、このインスリン振動すなわち一定濃度ではなく理想的には血中濃度が周期的に変動するような投与についてその有効性を検討する必要があり、将来のインスリンポンプはこの点について考慮されることが望まれる。

歴史

1869年にドイツ・ベルリンの医学生パウル・ランゲルハンスは、顕微鏡で観察される膵臓の構造を研究していた。後にランゲルハンス島として知られる「小さな枠の集合体」は当時まだ知られていなかったが、エドワール・ラゲス（Edouard Laguesse）は、それらが消化に関わる大きな役割を果たすものであり得ると主張した。

1889年、リトアニア出身のドイツの内科医オスカル・ミンコフスキ（Oskar Minkowski）とヨーゼフ・フォン・メーリング（Joseph von Mehring）は健康なイヌの膵臓を取り除く研究を行った。実験が始まって数日後、ミンコフスキーはハエがいつもこのイヌの尿に群がっていることに気づいた。尿を調べてみると、糖分が含まれており、ここで初めて膵臓と糖尿病との関係が実証された。

1901年、アメリカ合衆国の病理学者ユージン・オピー（Eugene Opie）によりランゲルハンス島と糖尿病との関連が明らかにされたとき、この研究は新たな段階を迎えた。つまり、糖尿病はランゲルハンス島の部分的あるいは全体的な破壊によって惹き起こされることが分かった。しかしながら、ランゲルハンス島が果たす特定の役割については、この時点ではまだ不明であった。

1. Preproinsulin （Leader, B chain, C chain, A chain）; proinsulin consists of BCA, without L
2. Spontaneous folding
3. A and B chains linked by sulphide bonds
4. Leader and C chain are cut off
5. Insulin molecule remains

それから20年、これに連なる数々の研究が科学者の間で行われた。1921年、カナダの整形外科医であるフレデリック・バンティング（ウィリアム・バンティングの遠縁の親戚）と、医学生のチャールズ・ハーバート・ベストの2人が、ジョン・ジェイムズ・リッカード・マクラウドの研究室で働いていたとき、インスリンを共同で発見した。

1922年1月11日、当時14歳であった1型糖尿病患者に世界で初めてインスリンの投与が、カナダのトロント総合病院で行われた^[23]。これは、精製方法が未熟であったこともあり、患者にひどいアレルギー反応が出たため中断された。ジェームス・バートラム・コリップ（英語版）は、それから12日間投与量の改善に日夜努力し、23日に再び投与が行われた。今度は副作用を惹き起こすこともなく、糖尿病の症状を取り除くことにも成功した。しかしながら、バンティングとベストはコリップを一種の闖入者と見なしたようで不和を生じたため、その後すぐにコリップは去って行った。

1922年の春が過ぎ、ベストは大量の需要にも応えられるように抽出技術を工夫したが、精製は未熟であった。1921年の発表の直後、イーライリリー社から、彼らは支援の申し出を受けており、4月にこの申し出を受けた。11月にリリー社は技術の革新に成功し、非常に純粋なインスリンの生産に成功した。このインスリンは「アイレチン」という名ですぐ市場に出された。インスリンの発見は1923年のノーベル生理学・医学賞の対象となった^[23]（#ノーベル賞で詳述）。

1933年、ポーランドの精神医学者マンフレート・ザーケル（英語版）により、インスリンを大量投与することにより低血糖ショックを人為的に起こさせて精神病患者を治療するというインスリン・ショック療法（Insulin shock therapy）が考案されたが、これは死亡例が多かった。その後、電気痙攣療法、薬物療法（クロルプロマジンに代表される抗精神病薬）が登場すると、1950年代には廃れた。

2013年、カナダはフレデリック・バンティングらの研究論文や臨床データと、インスリン普及後の各国からの報告をユネスコ記憶遺産へ申請し、これが登録された^[24]。

出典