リガンド 受容体結合親和性/リガンド結合親和性

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リガンド

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2021/05/10 13:30 UTC 版)

受容体結合親和性/リガンド結合親和性

リガンドとその結合部位との相互作用は、結合親和性の観点から特徴付けることができる。 一般的に、高親和性のリガンド結合は、リガンドとその受容体の間のより大きな吸引力によるものであるが、低親和性のリガンド結合は吸引力が少ない。 一般的に、高親和性リガンド結合は、低親和性リガンド結合の場合よりもリガンドによる受容体の占有率が高くなり、滞留時間英語版(受容体-リガンド複合体の寿命)は相関しない。 リガンドのレセプターへの高親和性結合は、結合エネルギーの一部がレセプターのコンフォメーション変化を引き起こすために使用され、結果として、関連するイオンチャネルまたは酵素のような変化した挙動をもたらす場合には、生理学的に重要であることが多い。

生理的反応を誘発する受容体に結合し、その機能を変化させることができるリガンドは、受容体アゴニストと呼ばれる。 受容体に結合しても生理反応を活性化できないリガンドは、受容体アンタゴニストと呼ばれている。

類似の結合親和性を持つ2つのアゴニスト

受容体へのアゴニストの結合は、どれだけの生理的応答を誘発できるか(すなわち有効性英語版)と、生理的応答を引き起こすのに必要なアゴニストの濃度(多くの場合、半最大応答を引き起こすのに必要な濃度であるEC50として測定される)の両方の観点から特徴付けることができる。 高親和性リガンド結合とは、比較的低濃度のリガンドがリガンド結合部位を最大限に占有し、生理反応を誘発するのに十分な濃度であることを意味する。 受容体の親和性は、阻害定数またはKi値(受容体の50%を占めるのに必要な濃度)で測定される。 リガンド親和性は、競合結合実験からIC50値として間接的に測定されることが多いが、ここでは、基準リガンドの固定濃度の50%を置換するのに必要なリガンドの濃度が決定される。 Ki値は、チェン=プルソフ式(Change Prusoff式)を用いてIC50から推定することができる。 リガンド親和性は、蛍光消光法等温滴定熱量測定法表面プラズモン共鳴法などの方法を用いて、解離定数(Kd)として直接測定することもできる。[4]

低親和性結合(Kiレベルが高い)とは、結合部位が最大に占有され、リガンドに対する最大の生理学的反応が達成される前に、リガンドの比較的高い濃度が必要であることを意味している。 右の例では、2つの異なるリガンドが同じ受容体結合部位に結合している。 示されているアゴニストのうちの1つだけが受容体を最大に刺激することができ、したがって、完全アゴニスト(full agonist)と定義することができる。 生理的応答を部分的にしか活性化できないアゴニストは、部分アゴニスト(partial agonist)と呼ばれる。この例では、完全アゴニスト(赤線)が受容体を半最大に活性化することができる濃度は、約5×10-9モル(nM=ナノモル)である。

受容体の結合親和性が異なる2つのリガンド。

結合親和性は、タグ付きリガンドとして知られる放射性標識英語版されたリガンドを用いて最も一般的に決定される。同種競合結合実験(Homologous competitive binding experiments)では、タグ付けされたリガンドとタグ付けされていないリガンドとの結合競合が行われる[5]表面プラズモン共鳴二重偏光干渉法マルチパラメトリック表面プラズモン共鳴英語版(Multi-Parametric Surface Plasmon Resonance; MP-SPR)のようなラベルフリーであることが多いリアルタイムベースの方法は、濃度ベースのアッセイから親和性を定量化するだけでなく、結合と解離の速度論や、後のケースでは結合時に誘導される構造変化からも定量化することができる。 また、MP-SPRは、独自の光学的セットアップにより、高塩分解離緩衝液中での測定も可能である。 マイクロスケール熱泳動法英語版(Microscale thermophoresis; MST)は、固定化を必要としない方法である[6]。 この方法では、リガンドの分子量に制限されることなく結合親和性を測定することができる[7]

リガンドとレセプターの結合親和性の定量的研究における統計力学の使用については、構成分配関数に関する包括的な記事を参照のこと[8]

薬効と結合親和性

結合親和性のデータだけでは、薬剤の全体的な効力を決定することはできない。 力価は、結合親和性とリガンド有効性の両方が複雑に絡み合った結果である。 リガンド効果とは、標的受容体に結合した際に生物学的反応を引き起こすリガンドの能力と、この反応の定量的な大きさを指す。 この反応は、生成される生理学的反応に応じて、アゴニストアンタゴニスト、または逆アゴニスト(受容体逆作動薬)となる[9]


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