ヒ素の生化学

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2023/08/05 08:23 UTC 版)

ヒ素の毒性

詳細は「ヒ素中毒」を参照

ヒ素は世界中で死亡の原因となっており、心臓、呼吸器、消化器、肝臓、神経、腎臓などの疾患がそれに関連している^[2]^[28]。

ヒ素は、必須の代謝酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体をアロステリックに阻害することで細胞の寿命を縮める。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体は、NAD⁺を利用したピルビン酸のアセチルCoAへの変換を触媒する酵素である。この酵素の阻害によって、細胞のエネルギーシステムが破壊され、アポトーシスが引き起こされる。臨床的には、ヒ素はチアミンの利用を阻害し、チアミン欠乏症に類似した症状となる。ヒ素中毒は、乳酸のレベルを上昇させ、乳酸アシドーシスとなる。

ヒ素の遺伝毒性には、DNA修復の阻害とDNAのメチル化が関与している。ヒ素の発がん性は、ヒ素によって誘導される酸化ストレスによるものである。

ヒ素の高い毒性は、塩化ジメチルアルシン (dimethylarsenic chloride) のようなさまざまなヒ素化合物の化学兵器としての開発につながり、そのいくつかは主に第一次世界大戦で実際に使用された。この化学兵器の脅威のために、解毒剤について多くの研究がなされ、ヒ素化合物と生体の相互作用についての知識は拡大した。その結果の1つとして、British anti-Lewisite (ジメルカプロール) などの解毒剤が開発された。このような解毒剤の多くはヒ素(III)のチオラートへの親和性を利用し、毒性の高い有機ヒ素化合物を毒性の低い誘導体へ変換するものである。

一方でこれとは対照的に、ヒ素酸化物は急性前骨髄球性白血病 (APL) の効果的な化学治療薬として承認されている^[3]。

5価ヒ素の毒性

類似した構造と性質のために、5価ヒ素代謝物は多くの代謝経路でリン酸基と置き換わる^[35]。リン酸のヒ酸による置換は、in vitro ではグルコースまたはグルコン酸とヒ酸との反応によって開始される^[35]。この反応によって生成されるグルコース-6-ヒ酸と6-アルセノグルコン酸は、それぞれグルコース-6-リン酸と6-ホスホグルコン酸のアナログとして働く^[35]。解糖系において、グルコース-6-ヒ酸はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼに基質として結合するとともに、ネガティブフィードバックによってヘキソキナーゼを阻害する^[35]。解糖系におけるリン酸の重要性とは異なり、ヒ酸はD-グリセルアルデヒド-3-リン酸との反応によって、不安定な無水物を生成しATPの産生を制限する^[35]。As-O 結合は P-O 結合よりも結合距離が長いため、生成された無水物 1-arsenato-3-phospho-D-glycerate は容易に加水分解される^[35]。ミトコンドリアでは、酸化的リン酸化の過程において、コハク酸存在下でヒ酸はADPと結合し、ATPの合成を脱共役する^[35]。一方、3価ヒ素代謝物は、赤血球におけるATPの産生にあまり影響しない^[35]。

3価ヒ素の毒性

3価ヒ素代謝物の標的となるのは、チオール基を含む酵素や受容体であり、グルタチオンやシステイン残基の硫黄原子が主に標的となる^[35]。一般的に、亜ヒ酸誘導体はヒ酸代謝物よりも高い親和性を持っており、結合によっていくつかの代謝経路の活性が制限される^[35]。例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ (PDH) は、モノメチル亜アルソン酸が補因子の還元型リポ酸のチオール基を標的としたとき阻害される^[35]。PDH はアセチルCoAの前駆体を合成するため、PDH の阻害によって電子伝達系におけるATP産生が制限されるとともに、アセチルCoA依存的な酵素を含む糖新生の過程も影響を受ける^[35]。

酸化ストレス

ヒ素は活性酸素種 (ROS) や活性窒素種（英語版）(reactive nitrogen species, RNS) の生成によって酸化ストレスを引き起こす^[36]。ROSはNADPHオキシダーゼによって生成される。NADPHオキシダーゼはNADPHから酸素へ電子を輸送し、反応性の高いフリーラジカルであるスーパーオキシドを生成する。スーパーオキシドは、さらに反応して過酸化水素や他のROSを形成する。NADPHオキシダーゼはヒ素の存在下ではより多くのROSを生成するが、それは電子伝達を担う p22phox サブユニットの発現がヒ素によって上昇するためである^[36]。ROSは小胞体にストレスを与え、unfolded protein response (UPR) のシグナルを増加させる^[36]。これによって、炎症反応、細胞増殖、そして最終的には細胞死が誘導される^[36]。ROSが細胞死を引き起こす他のメカニズムとしては、細胞骨格の再構成によって contractile protein に影響を与えることが考えられる^[36]。

RNSは、ROSがミトコンドリアを破壊すると発生する^[36]。ヒ素中毒におけるDNA損傷は、RNSによるものである^[36]。ミトコンドリアの損傷によって、スーパーオキシドと一酸化窒素 (NO) が反応し、RNSが放出されることが知られている^[36]。一酸化窒素は、細胞の代謝、成長、分裂、そして死といった調節に関与している。一酸化窒素とRNSが反応すると、ペルオキシ亜硝酸 (peroxynitrite) が形成される。慢性的にヒ素へ曝露した場合には、スーパーオキシドとの反応のために一酸化窒素は枯渇状態となる^[36]。一酸化窒素合成酵素は一酸化窒素を合成するためにL-アルギニンを用いるが、この酵素はモノメチル化ヒ素(III)化合物によって阻害される^[36]。

DNA損傷

ヒ素は、染色体数的異常（英語版）、小核形成、欠失変異、染色体構造異常（英語版）、姉妹染色分体交換（英語版）、DNAとタンパク質の架橋、といったDNAの変化を引き起こすことが報告されている^[37]。ヒ素はDNAとは直接相互作用しないことが示されており、ヒ素それ自体は弱い変異原であるが、その代わり、他の発がん性因子の変異原性を助けていると考えられている^[38]。例えば、ヒ素と紫外線の変異原性の相乗効果が、UV照射後にヒ素へ曝露したヒトや他の哺乳類細胞で確認されている^[39]^[40]。一連の実験的観察によって、ヒ素の遺伝毒性は、主にヒ素の生体内変化による活性酸素種 (ROS) の生成と関連している^[41]^[42]^[43]。ROSの生成によって、DNA付加体（英語版） (DNA adduct) の形成、DNA鎖の切断、架橋、そして染色体の異常が生じる^[44]^[45]^[46]^[47]。DNA塩基の酸化による損傷、特に、8-オキソグアニンは、 G:C 塩基対から T:A 塩基対への変異を引き起こす^[48]。

DNA修復の阻害

DNA修復の阻害は、無機ヒ素の遺伝毒性の主要なメカニズムの1つと考えられている。ヌクレオチド除去修復 (NER) と塩基除去修復 (BER) は、ヒ素曝露後のROSによるDNA塩基の損傷の修復に関与するプロセスである。NERは主に2本鎖DNAの大きなゆがみを修復する経路であり、BERは主にROSが引き起こす1本鎖DNA切断の修復に関与している^[49]^[50]^[51]^[52]。無機ヒ素は、BERのメカニズムを抑制する^[49]^[53]^[54]。

神経変性と免疫不全

小胞体において、フォールディングしていない、もしくは誤ってフォールディングしたタンパク質の量が過剰になると、unfolded protein response (UPR) が活性化され、恒常性維持のためのいくつかの受容体の活性が増加する^[36]。IRE1（英語版） (inositol-requiring enzyme-1) と PERK（英語版）(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) は翻訳の速度を制限する2つの受容体である^[36]。また、フォールディングしていないタンパク質はシャペロンによって正しいフォールディングへ直されるが、これは ATF6（英語版）(activating transcription factor 6) によって誘導される^[36]。誤ったタンパク質の数がさらに増加すると、アポトーシスを誘導するメカニズムが活性化される^[36]。UPRは発がん性や、免疫不全、神経変性に関与しており、ヒ素はUPRに関与するこれらのタンパク質センサーを活性化することが知られている^[36]。

また、小児のヒ素への曝露は、ヘルパーT細胞 (CD4) と細胞傷害性T細胞 (CD8) の比の異常をもたらし、免疫抑制の原因となっている^[55]。それに加え、ヒ素はマクロファージから分泌される炎症分子の量を増加させる^[55]。過剰量の顆粒球や単球は慢性的な炎症状態を引き起こし、がんの進行につながる可能性がある^[55]。

出典

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