自然免疫系
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自然免疫系（しぜんめんえきけい、innate immune system）または非特異的免疫系（ひとくいてきめんえきけい、nonspecific immune system）[1]は、脊椎動物における2つの主要な免疫戦略の1つである（もう1つは獲得免疫系）。自然免疫系は、比較的古い進化を遂げた防御戦略であり、植物、菌類、昆虫、および原始的な多細胞生物に見られる支配的な免疫系反応である[2]。
注釈
- ^ Conserved Signature Indels（CSIs、核酸塩基配列）と Conserved Signature Proteins（CSPs、アミノ酸配列）を指す。ここでは、Indels = Insert & Deletion。
出典
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- 1 自然免疫系とは
- 2 自然免疫系の概要
- 3 補体系
- 4 神経調節
- 5 脊椎動物以外
- 6 関連項目
自然免疫系
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核酸医薬は自然免疫系に認識され副作用が起こることがある。自然免疫系は正常の宿主細胞には出現しない分子や構造、すなわち細菌の細胞壁に存在するLPS（lipopolysaccharaide リポポリサッカライド）、細菌や真菌の糖蛋白質末端のマンノース残基、ウイルスに特徴的な二本鎖RNA、非メチル化シトシンリン酸グアニン-オリゴデオキシヌクレオチド（CpG ODN）などの病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular pattern、PAMP）、壊死細胞、組織から放出されるダメージ関連分子パターン（damage-associated molecular pattern、DAMP）を認識して活性化する。適応免疫系で認識される抗原は突然変異により適応免疫系の監視から逃れるが、PAMPは微生物にとって宿主への感染能やコロニー形成に必須である。感染性微生物は自然免疫系の監視を逃れることはより困難である。PAMPやDAMPを認識するパターン認識受容体（pattern recognition receptor、PRR）はToll様受容体（Toll-like receptor、TLR）NOD様受容体（NOD-like receptor、NLR）、RIG様受容体（RIG-like receptor、RLR）、C型レクチン受容体（c-type lectin receptor、CLR）が同定されている。マクロファージ、樹状細胞、リンパ球、上皮細胞、内皮細胞に発現している。適応免疫系のT細胞受容体（TCR）や抗体と異なり、体細胞遺伝子組み換えは行われず多様性をもたない。 Toll様受容体 Toll様受容体（Toll-like receptor、TLR）はショウジョウバエの発生に必要な遺伝子として同定された。後に感染防御に必須な分子であることが判明したTollと相同性の高い遺伝子である。ヒトでは10種類のTLRが同定されている。微生物の構成成分を認識するTLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6は細胞表面に存在する。一方でDNAやRNAを認識するTLR3、TLR7、TLR8、TLR9は細胞内エンドソームに存在する。TLR3がウイルスのもつ二本鎖RNA（一本鎖RNAや二本鎖DNAは認識されない）を、TLR7およびTLR8が一本鎖RNAを、TLR9が非メチル化CpG DNAを認識する。TLRは特異的な分子によって活性化し二量体となりアダプター分子と結合しシグナルを下流に伝達する。アダプター分子としてはMyD88（myeloid differentiation maker 88）がよく知られている。MyD88以外ではTRIF、TIRAP、TRAMなどがアダプター分子である。TLR3とTLR4のシグナルの一部はMyD88非依存である。TLRからのシグナルはNF-κB（nuclear factor-kappa B）やインターフェロン制御因子などの転写因子を活性化し、Ⅰ型インターフェロンであるIFNα、IFNβやIL-1、IL-6、IL-17などのサイトカインの産生を誘導し、炎症を惹起する。パターン認識受容体から発生するシグナルは樹状細胞をより強力な抗原提示細胞に誘導し、抗原ペプチドをT細胞に提示することにより適応免疫との架け橋になる。多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）ではTLR2、TLR4、TLR7やTLR9の活性化によって増悪し、TLR3の活性化は防御的に機能することが報告されている。 NOD様受容体 NOD様受容体（NOD-like receptor、NLR）は細胞質のDAMPとPAMPを感受する細胞質の受容体の大きなファミリーである。インフラマソームがよく知られている。AIM2インフラマソームは二本鎖DNAを認識する。またNLRP3インフラマソームはATP、尿酸、遊離脂肪酸などを認識する。NLRP3インフラマソームは自己炎症症候群との関連が知られている。 RIG様受容体 RIG様受容体（RIG-like receptor、RLR）は細胞質に局在を示して、細胞質内に侵入した外来RNAを検知し、Ⅰ型IFNを産生する細胞内RNAセンサーである。 cGASによる細胞内DNA認識 DNAは遺伝情報の運び手として知られる以前から、貪食細胞の遊走などの免疫応答を引き起こすことが知られていた。しかし、どのような分子がDNAを認識し、免疫応答を誘導しているかについては明らかになっていなかった。TLR非依存性の機序としてDAI、DDX41、IFI16、Sox2といった分子が細胞内DNAセンサーであるとする報告がなされたが、それらの分子が真のDNAセンサーであることの確証は得られなかった。2013年にChenらがDNA刺激によりセカンドメッセンジャーとして働くcGMPを産出する細胞内DNAセンサー分子としてcGASを同定した。cGASがDNA配列や細胞種に関係なくDNAと結合しcGAMPを合成すること、そうして合成されるcGAMPが小胞体に局在するアダプター分子STINGを介してインターフェロンの産出を誘導すること、cGASのノックアウトマウスはDNAウイルスの感染に対して抵抗性を失うことから、細胞質内DNAセンサーとしてのcGASの役割が確立した。
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