ぜん‐りんしょうしけん〔‐リンシヤウシケン〕【前臨床試験】
前臨床試験
非臨床試験
医薬品開発では、非臨床試験 (ひりんしょうしけん、英: nonclinical studies) は、前臨床試験 (英: preclinical studies) や前臨床開発 (英: preclinical development) とも呼ばれ、臨床試験 (ヒトでの試験、治験) を開始する前に行われる研究段階である。この間では重要な、実現可能性、薬物動態（ADME）、薬効・薬理、薬物安全性（毒性試験）などのデータが収集され、典型的には実験動物を用いて行われる。
非臨床試験の主な目的は、ヒトでの最初の試験のための安全な開始用量を決定し、製品の潜在的な毒性を評価することである。これには通常、新しい医療機器、処方薬、診断薬が含まれる。
以前は前臨床試験と呼ばれていたが、臨床試験の開始後にも行われるため、非臨床試験と呼ばれることが多い[1]。
非臨床試験の種類
製品の各クラスは、異なる種類の非臨床試験を受けることがある。
- 薬物 - 薬物は薬力学 (薬物が体内で何をするか) (PD)、薬物動態学 (薬物が体内で何をするか) (PK)、ADME、および毒性試験を受ける可能性がある。これらのデータを基に、研究者は、ヒトでの臨床試験のために薬剤の安全な開始用量をアロメトリーで推定することができる。
- 医療機器 - 薬物が添付されていない医療機器では、これらの追加試験を受けず、装置とその構成要素の安全性を確認するために、優良試験所規範 (GLP、Good Laboratory Practice) 試験に直接進む場合がある。医療機器の中には、生体適合性試験も実施される。これは機器の構成要素または構成要素すべてが生体モデルで持続可能かどうかを示すのに役立つ。
ほとんどの非臨床試験は、米国食品医薬品局などの規制当局に提出するために、ICHガイドラインのGLPを遵守しなければならない。
通常、in vitro試験とin vivo試験の両方が実施される。薬物毒性の研究には、どの臓器がその薬物の標的となるかや、長期的な発がん性や毒性の影響があるかどうかが含まれる。
動物試験
これらの試験で収集された情報は、安全なヒトによる試験を開始するために不可欠である。通常、医薬品開発研究では、動物実験には2つの種が使用される。最も一般的に使用されるモデルはマウスとイヌで、霊長類やブタも使用されている。
種の選択
種の選択は、ヒト試験との相関性が最も高いものを選択することに基づいている。腸管、酵素活性、循環系、またはその他の考慮事項の違いにより、剤形、活性部位、または有害代謝物質に基づいて、特定のモデルがより適切なものとなる。例えば、イヌは雑食動物に比べて肉食動物の特徴的な腸が未発達であり、胃内容排出率が高くなるため、固形経口剤形の適切なモデルではないかもしれない。また、げっ歯類は、腸内細菌叢の変化により重大な副作用が生じるため、抗生物質のモデルとすることはできない。薬物の官能基に応じて、種間で類似または異なる方法で代謝されることがあり、これは有効性と毒性の両方に影響を与える。
医療機器の研究でも、この基本的な前提条件が用いられている。ほとんどの研究はイヌ、ブタ、ヒツジなどの大型種を用いて行われ、ヒトと同じような大きさのモデルで試験を行うことができる。さらに、特定の臓器や臓器系の生理学的な類似性のために使用される種もある。たとえば、皮膚や冠動脈ステント研究のためのブタ、乳腺インプラントの研究のためのヤギ、胃や癌の研究のためのイヌなどである。
重要なことは、米国FDA、欧州EMA、およびその他同様の国際的および地域当局の規制ガイドラインでは、通常、ヒト試験の承認の前に、非げっ歯類1種を含む少なくとも2種の哺乳類種での安全性試験が義務づけられている[2]。
倫理問題
研究開発型の製薬業界では、動物実験は、倫理的な理由とコスト的な理由の両方から近年減少している。しかし、多様な製品開発に必要な解剖学的・生理学的な類似性の必要性から、ほとんどの研究では動物を用いた試験が行われることに変わりはない。
法令・ガイドライン
動物実験の最大の利用分野は、医薬品・医療機器、飼料添加物、農薬、化学物質、動物用医薬品等の効果や毒性を明らかにする非臨床試験である。これらの実験は関連省庁の法令により実施および方法が示されており、医薬品・医療機器では厚生労働省の薬機法、農薬では農林水産省の農薬取締法、化学物質では経済産業省の化審法（一部、厚生労働省の労働安全衛生法）など所轄官庁からそれぞれ実施規範 (GLP、Good Laboratory Practice）が公布されている。
無有害作用量
非臨床試験に基づき、医薬品の無有害作用量 (NOAEL) が設定され、これを基に、患者集団ごと・有効成分 (API) ごとの第1相臨床試験の投与量レベルを決定する。一般的には、種間 (1/10) と個体間 (1/10) 違いを考慮して、1/100の不確実性因子または「安全性マージン」が含まれている。
医薬品の安全性試験
最も代表的な医薬品の安全性試験を例に取ると、単回投与毒性試験、反復投与毒性試験、生殖発生毒性試験、がん原性試験、抗原性試験、感作性試験、局所刺激性試験、遺伝毒性試験など多岐に渡り、動物種ではマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌなどが使用されている。なお、遺伝毒性試験（以前は変異原性試験と呼称）では大腸菌や各種培養細胞を用いている。上記の各試験はガイドラインに準拠し試験計画書（Protocol）を作成し、標準操作手順書SOP(Standard Operating Procedure)に従い実施され、実施内容は信頼性保証部門QAU（Quality Assurance Unit）により監査される。
医薬品の開発・製造は化合物の探索から始まり、その後、非臨床試験（GLP）、臨床試験・治験（GCP）を経て、承認申請後の製造（GMP）、品質管理（GQP）、出荷・卸販売（GVP）と進み、更には再審査・再評価（GPSP）と各種基準がある。非臨床試験はそのプロセスの一部である。
参照項目
脚注
- ^ “非臨床試験 - 薬学用語解説 - 日本薬学会”. www.pharm.or.jp. 2020年12月11日閲覧。
- ^ Atanasov AG, Waltenberger B, Pferschy-Wenzig EM, Linder T, Wawrosch C, Uhrin P, Temml V, Wang L, Schwaiger S, Heiss EH, Rollinger JM, Schuster D, Breuss JM, Bochkov V, Mihovilovic MD, Kopp B, Bauer R, Dirsch VM, Stuppner H (December 2015). “Discovery and resupply of pharmacologically active plant-derived natural products: A review”. Biotechnology Advances 33 (8): 1582–1614. doi:10.1016/j.biotechadv.2015.08.001. PMC 4748402. PMID 26281720.
前臨床試験
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/04/15 23:55 UTC 版)
詳細は「非臨床試験」を参照 ニューケミカルエンティティ (NCE; 新規化学物質とも) は、創薬研究で見出された化合物である。この段階におけるNCEは疾病において重要と考えられている生物学的標的に対して活性を有すると思われているが、ヒトにおいてそのNCEが毒性学、薬物動態学や代謝などの学問において、安全性についての知見はそのいくらかが知られているにすぎない。医薬品開発において、ヒトでの臨床試験に先立って成す事は、これら安全性に関する全ての指標を見極めることである。それ以上に重要な目標はNCEが最初の臨床試験 (「第I相試験」).で使用される際に推奨される用量や投薬間隔を決めることである。 加えて、医薬品開発ではNCEの化学的純度、安定性、溶解性などの物理化学的性質を明確にすることも求められる。この過程において化学物質は様々な製法上の最適化を施される。たとえば創薬段階で合成化学者が実験台でミリグラム規模で合成したものは、医薬品として生産する場面では キログラムやトン単位で製造される。さらにカプセル剤, 錠剤, スプレー剤, 筋内注射、皮下注射あるいは点滴静脈注射などの製剤された状態での安定性試験が施される。この一連の過程は前臨床開発ではCMC〈Chemistry, Manufacturing and Control.〉と呼ばれている。 医薬品開発はいくつもの観点、それは法規制や新薬承認審査の基準で安全性について検証される。一般には、ヒトでの臨床試験に先立って新規化合物の主要な毒性を見極めるために、幾つもの検査や試験が計画される。主要な臓器に対する毒性（心臓、肺、脳、腎臓、肝臓、消化器系に対する影響）を見積もることが法律により求められている。それと同様に他の組織（たとえば投薬により皮膚に分布するのであれば皮膚）に対しても薬剤がどのような影響があるかも見積もられる。これらの試験は In vitro試験（たとえば培養細胞に対する試験）でも行われるが、いくつかの試験は動物実験で行われる。そして、複雑な代謝や薬剤にさらされた際の毒性は直接臓器にたいして試験を実施することもある。 この前臨床試験で得られた情報やCMCに関する情報をもとに、規制当局 (米国ではFDA) に治験薬 (Investigational New Drug; IND) 申請として提出される。INDが承認されると、開発は臨床試験に移行する。
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前臨床試験
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/11/08 03:20 UTC 版)
「トリプルネガティブ乳癌」の記事における「前臨床試験」の解説
トリプルネガティブ乳癌（TNBC）では、FDG-PET（フルデオキシグルコース (18F) ポジトロン断層法）においてはER+/PR+/HER2-腫瘍の取り込みと比較して、平均して有意に高いフルデオキシグルコース（FDG）の取り込み（SUVmax値で測定）が見られる。これらの腫瘍では、解糖が亢進している事が、その侵襲的な生物学的性質に関係しているのではないかと推測されている。 糖尿病薬として広く使われているメトホルミンが、トリプルネガティブ乳癌の治療薬として期待されている。さらにメトホルミンは、間接的な（インスリンを介した）作用によって癌細胞に影響を与えるか、あるいは癌細胞の細胞増殖やアポトーシスに直接的な影響を与える可能性がある。疫学的研究や前臨床研究から、メトホルミンは、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化を含む、少なくとも2つの機構で抗腫瘍効果を示す事が判っている。2009年には、乳癌に対するアジュバント（補助）療法としてのメトホルミンの大規模な第3相試験が計画されている。 トリプルネガティブ乳癌細胞はグルタチオン-S-トランスフェラーゼPi1に依存しており、その阻害薬（LAS17）が前臨床試験で有望な結果を示した。
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前臨床試験
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/03/19 21:32 UTC 版)
詳細は「非臨床試験」を参照 米国において、人間を対象とした合法的な試験を行うには、メーカーは最初にFDAから治験薬 (en:英語版) （Investigational New Drug、IND）の指定を受ける必要がある。この申請は通常、in vivoとin vitroの実験室での安全性試験を組み合わせた非臨床データに基づいて行われ、その薬剤が人間で試験するのに十分な安全性を持つことを示している。多くの場合、承認申請される「新薬」には、新規化学物質や、薬理効果の違いや副作用を軽減するために化学的に改良された既知の薬物が含まれる。
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前臨床試験
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2020/01/07 19:38 UTC 版)
動物実験で、エドキサバンは第Xa因子への選択性と経口投与でバイオアベイラビリティーの高いことが示唆された。
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前臨床試験
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2021/09/14 01:20 UTC 版)
エンザルタミドはアンドロゲン受容体(AR)に対してビカルタミドより約5倍強く結合する。アンドロゲンの効果発現にはARの細胞核内への移動が必要であるが、ビカルタミドとは逆に、エンザルタミドはARの細胞核への移動を促進しない。加えて、ARとDNA、ならびにARとコアクチベーターの結合を阻害する。 また、AR発現を亢進させたLNCaP（英語版）細胞（前立腺癌細胞株）にエンザルタミドを添加すると、ビカルタミドとは対照的にPSAとTMPRSS2の濃度が低下し、アンドロゲン依存性の遺伝子発現が抑制されることが確認された。AR発現が亢進したVCaP細胞（前立腺癌細胞株）では、エンザルタミドはアポトーシスを誘導する。（ビカルタミドは誘導しない。）さらにW741C変異ARに対しては、ビカルタミドはアゴニストとして作用するが、エンザルタミドはアンタゴニストとして作用する。 エンザルタミドは in vitro において乳癌のエストロゲン受容体に対してタモキシフェンと同様に作用し、さらにアンドロゲン受容体を阻害することが明らかにされている。
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