α-シヌクレイン アミノ酸配列

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α-シヌクレイン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2024/05/06 07:26 UTC 版)

アミノ酸配列

α-シヌクレインの一次構造は、通常次の3つのドメインから構成される

自己タンパク質分解活性

インビトロでα-シヌクレインをインキュベートする (恒温に保つ) と、自己分解して低分子量の様々な断片を生成することがわかる (高速液体クロマトグラフィー、高分解能イオン移動度質量分析器を用いた検出による)[37]。もとの14.46kDa (キロダルトン) のタンパクから多数の断片が生じることが分かっており、例えばC末端やN末端が切断されてできる12.16kDaの断片 (14-133アミノ酸残基) 、10.44kDaの断片 (40-140アミノ酸残基) およびC末端の断片である7.27kDa (72-140) がある)[37]。7.27kDaの断片はNAC領域の大部分を含んでおり、未分解のα-シヌクレインに比べてずっと速く凝集する。これらの分解産物が生体内 (インビボ) でも、α-シヌクレイン凝集に対して仲介・補助的に働いている可能性がある。

臨床的重要性

パーキンソン病患者の病理標本。レビー小体のα-シヌクレイン陽性染色

α-シヌクレインは長らく可溶性の天然変性タンパク質であると考えられてきたが、変異のない場合は安定な折りたたまれた4量体を形成し、凝集抵抗性を持つと思われる知見が得られている[38]。にもかかわらず、パーキンソン病・レビー小体型認知症[39]・多系統萎縮症[40]のような疾患では、レビー小体に代表される不溶性の原線維を形成するため、これらの疾患はシヌクレイノパチーと呼ばれる。α-シヌクレインはレビー小体中のフィラメントとして代表的な構造体だが、レビー小体中にタウタンパク質が存在したり[41]、また同一封入体中にα-シヌクレインとタウタンパク質のフィラメントがそれぞれ集合して存在していることもある[42]。病的なα-シヌクレインはまた、孤発性および家族性アルツハイマー病のどちらの場合にもみられる[43]。

α-シヌクレインの凝集メカニズムについては、かなり不明な点が多いが、凝集の前駆体としてまずβ構造に富む中間構造物を形成し、その後レビー小体になるという証拠も存在する[44]。天然変性、αヘリックス、βシートに富む構造のそれぞれが混在し、平衡状態にあることを示唆する1分子レベルの研究もある。凝集を促進することがわかっている条件 -A30P (30番目のアミノ酸がアラニンからプロリンに変化する) 点変異やイオン強度の上昇といった緩衝液の変化- の下では、平衡状態が移動してβ構造の量が著しく増加することから、β構造が病的な凝集に関与していることが考えられる[45]。α-シヌクレイン凝集が関与する疾患に対する治療戦略は様々考えられるが、凝集の阻害物質を使用する方法は重要である。例えばクミンアルデヒドは、低分子ながらα-シヌクレインの原線維化を阻害することが示されている[46]。エプスタイン・バール・ウイルスもこれらの病態に関与している[47]。

家族性パーキンソン病の中に、α-シヌクレインをコードする遺伝子が変異している稀なタイプが存在する。A53T[48] (53番目のアラニンがスレオニンに)、A30P[49] (30番目のアラニンがプロリンに)、E46K[50] (46番目のグルタミン酸がリシンに) の3つの点変異がこれまでに同定されているほか、遺伝子重複 (二重複、三重複) も家族性パーキンソン病の原因となることがわかっている[51] (こちらの方が点変異よりも数は多い)。このように、α-シヌクレインの変異によってアミロイド類似の原線維形成が起こり、パーキンソン病の原因となることがある。

以前までの抗ユビキチン抗体に代わって、抗α-シヌクレイン抗体 (リン酸化α-シヌクレイン特異抗体) がレビー小体免疫染色のゴールドスタンダードとして用いられるようになっている[52]。

α-シヌクレインの断片の中には、タウオパチー (タウタンパク質が原因となる疾患群) に関与しているものがある[53]。

α-シヌクレイン毒性の機序[54] ：中央の図はタンパク質凝集の主要経路を表している。α-シヌクレインの単量体は可溶性の天然変性形態だが、膜に結合してαヘリックス様の形態になることもできる。細胞内ではこの2形態が平衡状態にあると考えられるが、証明はされていない。折りたたみの解けた単量体はまずβシート様の相互作用によって安定するオリゴマーとなり、さらに高分子量の不溶性原線維となることが、試験管内では明らかになっている。また細胞内の環境では脂質の存在によってオリゴマー形成が促進され、α-シヌクレインも環状の細孔 (ポア) のような構造となって膜と作用することがわかっている。神経内部でα-シヌクレインが沈着しレビー小体のように病的な構造となるのは、おそらく末期の現象である。
左図は、以上の経路における既知の修飾である。神経内部の電気的活性はα-シヌクレインと小胞との結合状態を変化させ、またPLK2 (polo-like kinase, 細胞周期の調節に関係するセリン-スレオニンキナーゼの一種) を刺激してセリン129をリン酸化する。これ以外のプロテインキナーゼの関与を主張する説もある。リン酸化以外には、カルパインによる切断や、おそらくNO (一酸化窒素) をはじめ炎症反応中に存在する活性窒素種（Reactive nitrogen species）なども凝集性を高めるような修飾を行う。レビー小体のユビキチン化 (小さな黒丸で図示) も、おそらくは沈着の2次的過程である。
右図は、α-シヌクレインによる毒性の細胞内標的の仮説である。上から順に、小胞体-ゴルジ装置輸送 (輸送が阻害され、小胞体ストレスとゴルジ装置の断片化が起きる)、シナプス小胞 (神経伝達物質の放出が減少)、ミトコンドリア(エネルギー産生が傷害され、アポトーシスを誘導する)、およびリソソームとその他のタンパク分解機構 (シャペロン介在性オートファジーの基質蓄積、プロテアソーム傷害)。いずれの場合も、括弧内に示すような有害な影響を及ぼすと考えられている。ただしいずれの場合も、神経毒性に関して必要十分に説明し得るかは、はっきりしていない。

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