作用メカニズム

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作用メカニズム

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/07/15 03:18 UTC 版)

「ボツリヌストキシン」の記事における「作用メカニズム」の解説

ボツリヌストキシンは、分子量約15万のタンパク質であり、細胞外に分泌された後に、菌自身のプロテアーゼまたは動物消化管のトリプシンによって、分子量約5万の活性サブユニット（Aサブユニット、軽鎖）と、約10万の結合サブユニット（Bサブユニット、重鎖）とに切断される。この両者がジスルフィド結合によって一分子ずつ結合した、AB型毒素に分類される細菌外毒素である。活性サブユニットが、毒素の本体である亜鉛結合性の金属プロテアーゼであり、結合サブユニットは標的となる神経細胞表面に特異的に存在する特定のタンパク質（毒素受容体となる）との結合に関与する。 体内に取り込まれた毒素が神経筋接合部に到達すると、神経細胞側の細胞膜（シナプス前膜）に存在する毒素受容体タンパク質と、毒素の結合サブユニットが結合する。結合した毒素はエンドサイトーシスによって、分泌小胞様の小胞の内部に取り込まれ、神経細胞内でこの小胞の内部が酸性化すると、サブユニットが切断されて、細胞質内に活性サブユニットが遊離する。 神経細胞の内部には、アセチルコリンなどの神経伝達物質を内包する、脂質二重膜で覆われたシナプス小胞が存在する。神経細胞が興奮すると、このシナプス小胞がシナプス側の細胞膜の方に移動し、細胞膜と膜融合を起こすことで、小胞内部の神経伝達物質がシナプス間隙に放出される。この膜融合には、シナプス小胞の表面のシナプトブレビン (VAMP/Synaptobrevin)、細胞膜側にある、シンタキシン (Syntaxin) およびSNAP-25という、SNAREタンパク質とよばれる3つのタンパク質が関与しており、この3つが会合することによって膜融合と、神経伝達物質の放出が行われている。 細胞質に遊離したボツリヌストキシンの活性サブユニットは、この3つのSNAREタンパク質を標的として特異的に切断し、破壊してしまう。SNAREタンパク質のいずれかが破壊されると、シナプス小胞と細胞膜の膜融合が起こらなくなり、神経伝達物質の放出が阻害される結果、神経伝達が遮断される。これがボツリヌストキシンの作用メカニズムである。ボツリヌストキシンが標的とするタンパク質は、毒素の種類によって異なっており、B,D,F,G型毒素はシナプトブレビンを、A,E型毒素はSNAP-25を、C型毒素はSNAP-25とシンタキシンを、それぞれ切断する。 この、神経細胞のSNAREタンパク質を標的に切断するという機構は、同じクロストリジウム属である破傷風菌の毒素（テタノスパスミン）と共通の機構であるが、ボツリヌストキシンの作用は神経筋接合部に限られるのに対して、テタノスパスミンはより上位の神経に到達して作用する。これは神経細胞内に取り込まれる際、受容体タンパク質の違いによって、取り込まれる小胞の種類に差があるからだと考えられている。それぞれの受容体タンパク質の全容は明らかではないが、ボツリヌストキシンではシナプトタグミンと呼ばれる、シナプス前膜とシナプス小胞内部に発現するタンパク質が受容体になることが明らかになっており、小胞膜の脂質やタンパク質を再回収するための小胞に毒素が取り込まれると考えられている。この小胞は細胞内で速やかにその内部の酸性化を起こすため、ボツリヌストキシンは最初に取り込まれた末梢部だけで作用すると考えられている。これに対して、テタノスパスミンを取り込んだ小胞はすぐには酸性化されずに、軸索に沿って逆行性に輸送され、神経細胞の細胞体のある脊髄や海馬に到達して作用する。また、ボツリヌストキシンが血液脳関門を通過できないことも、作用が末梢性に限られる理由にあげられる。 培養液中や汚染食品中では、ボツリヌストキシンの毒素蛋白は1あるいは4種類の無毒蛋白と会合し、複合体を形成する。この複合体をプロジェニター毒素あるいはボツリヌス毒素複合体と呼ぶ。ボツリヌス毒素中の毒素蛋白は、動物の消化器官において分解されやすく不安定であるが、複合体を形成することで、消化器官内での分解作用から保護されていると考えられている。

作用メカニズム

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2020/01/19 02:56 UTC 版)

「ベロ毒素」の記事における「作用メカニズム」の解説

正常な細胞では、DNAから転写されたmRNAは、リボソームにおいて読み取られ、アミノ酸が結合したtRNA（アミノアシルtRNA）の働きによって、mRNAの配列に応じてアミノ酸の鎖が伸長していき、ペプチドからタンパク質に翻訳される。 EHECから分泌されたベロ毒素は、5つのBサブユニットによって、宿主細胞の細胞膜にあるガングリオシドの一つであるGb3（Gal-Gal-Glc-セラミド）に結合し、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれた後、Aサブユニットだけが細胞質に入り込む。Aサブユニットは、真核細胞のリボソームに含まれる28SリボソームRNAのうち、4324番目のアデノシンに作用して、その糖鎖を切断しアデニンを切り出す活性（N-グリコシダーゼ活性）を持つ。わずか1塩基の変化であるが、28SリボソームRNAのこの領域はリボソームにとって重要な領域であり、この1塩基の変化で、新しいアミノアシルtRNAがリボソームに結合できなくなる。このため、タンパク質の伸長ができなくなってタンパク質合成が阻害され、最終的に細胞はアポトーシスを誘導され死滅する。 このベロ毒素の作用は、ヒマ種子に含まれる猛毒の植物タンパク質として知られるリシンと共通するものである。リシンの活性サブユニットもまたN-グリコシダーゼ活性によって28SリボソームRNAの4324番目のアデニン切断によるタンパク質合成阻害を行うが、リシンの場合はA1B5からなるベロ毒素と異なり、1つの活性サブユニット鎖とジスルフィド結合した1つの結合サブユニット鎖から構成されており、細胞内に輸送される過程がベロ毒素とは異なる。