アルマジロドメインへの結合パートナー
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/05/12 09:41 UTC 版)
「β-カテニン」の記事における「アルマジロドメインへの結合パートナー」の解説
β-カテニンのARMドメインは特異的なlinear motifが結合するプラットフォームとして機能する。β-カテニン結合モチーフは構造的に多様な結合パートナーに存在し、短鎖モチーフのようにそれ自体ではディスオーダーしているものの、ARMドメインに結合することで強固な構造をとるようになるというのが一般的である。しかし、β-カテニン結合モチーフには多くの変わった特徴が存在する。まず、モチーフは30アミノ酸以上の長さにわたることもあり、ARMドメインの非常に大きな表面領域と接触するという点である。他の特徴としては、高度なリン酸化を受けている場合が多いという点である。β-カテニン結合モチーフの多くで、セリン/スレオニン残基のリン酸化によってARMドメインへの結合が大幅に強化される。 転写のトランス活性化パートナーであるTCFのカテニン結合ドメインとの複合体構造によって、β-カテニンがどのようにして多くの結合パートナーと相互作用を形成しているのかに関する構造的な知見が初めて得られ、ディスオーダーしたTCFのN末端領域の結合モチーフは多くのリピート配列にまたがって結合し、強固なコンフォメーションをとることが示された。全体的な結合様式の決定やがん治療の際の低分子阻害剤の標的部位として重要だと考えられる、比較的強い静電的相互作用が起こる「ホットスポット」や疎水性領域が特定された（当初は予測であったが、後にβ-カテニン/E-カドヘリン（英語版）間相互作用で保存されていることが確認された）。さらに後の研究によって、TCFのN末端領域のβ-カテニンへの結合様式は可塑的である、という新たな変わった特徴が示された。 E-カドヘリンの細胞質側のテール領域も同様にARMドメインと結合することが発見された。足場タンパク質のアキシン（2つの近縁パラログのアキシン1とアキシン2）には、ディスオーダーした長い中央部の領域に同様の相互作用モチーフが含まれている。アキシン1分子にはβ-カテニン結合モチーフは1つしか含まれていないが、その結合パートナーであるAPCは1分子あたり11個のモチーフがタンデムに存在しており、一度に複数のβ-カテニン分子と相互作用することができる。ARMドメインは一般的には一度に1つのペプチドモチーフとしか結合できないため、これらのタンパク質はすべてβ-カテニン分子の細胞内プールをめぐって競合する。この競合は、Wntシグナル伝達経路がどのように機能しているかを理解するために重要である。 しかし、このARMドメインの「主」結合部位は唯一の結合部位ではない。ARMドメインの最初のヘリックスは、さらに特別なタンパク質間相互作用ポケットを形成する。この部位は、Wntシグナル伝達に関与する転写コアクチベーターのBCL9（とBCL9L（英語版））に存在する、ヘリックスを形成するlinear motifを収容する。その詳細は明らかではないものの、β-カテニンがアドへレンスジャンクションに局在した際に、同一の部位がα-カテニンによって利用されるようである。このポケットはARMドメインの主結合部位とは異なる位置にあるため、α-カテニンとE-カドヘリンや、TCF1とBCL9の間では競合は起こらない。一方、BCL9とBCL9Lはβ-カテニン分子への結合をめぐってα-カテニンと競合する。
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