デノボ耐性
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/03/22 15:48 UTC 版)
研究では、パルボシクリブに対する新規の耐性（デノボ耐性、de novo耐性）が、CDK4/6からRbへの経路の上流と下流の両方にさまざまな標的を巻き込むことがわかっている。転写因子E2F2の過剰発現は、Rbのみの損失（CDK4/6の直接的な下流ターゲット）よりもCDK4/6阻害に対する耐性を促進できることが示されている。また、パルボシクリブは、乳がん細胞がサイクリンE1またはE2、およびBrk（乳房腫瘍関連キナーゼ、breast tumor kinase）を過剰発現している患者では、効果が低いことも指摘されている。 Brkは、60％の乳がんで過剰発現する細胞内キナーゼであり、その増幅によりp27タンパク質のY88のリン酸化が増加し、サイクリンDおよびCDK4活性が増加するため、がん細胞がパルボシクリブに対してより耐性を示す。 最近の研究では、CDK4/6-Rb軸とは完全に無関係な経路の変異も、パルボシクリブへの耐性に関与していることがわかっている。 FAT1腫瘍抑制因子の喪失は、腫瘍抑制因子として機能することが知られているシグナル伝達経路であるHippo経路を通じて、CDK4/6阻害剤への耐性を促進することが判明した。以前は、FAT1は推定腫瘍抑制因子および発がん遺伝子として指摘されてきたが、これまでに耐性と明確に関連づけられたことはない。 研究チームは、in vivoで乳がん細胞の増殖を阻止するために、FAT1抑制細胞が有意に高用量のCDK4/6阻害剤を必要とすることを発見した。
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