サイクリンD1とは？わかりやすく解説

CCND1
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	2W96, 2W99, 2W9F, 2W9Z
識別子
記号	CCND1, BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31, cyclin D1
外部ID	OMIM: 168461 MGI: 88313 HomoloGene: 1334 GeneCards: CCND1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	11番染色体 (ヒト)
終点	69,654,474 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	7番染色体 (マウス)
終点	144,493,662 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• protein kinase activity; • transcription corepressor activity; • 転写因子結合; • ヒストンデアセチラーゼ結合; • キナーゼ活性; • cyclin-dependent protein serine/threonine kinase regulator activity; • 血漿タンパク結合; • 酵素結合; • proline-rich region binding; • プロテインキナーゼ結合; • cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity; • protein-containing complex binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 細胞質基質; • cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex; • 膜; • bicellular tight junction; • transcription repressor complex; • 細胞内; • 核質; • 細胞核;
生物学的プロセス	• 有機物への細胞応答; • mammary gland epithelial cell proliferation; • positive regulation of mammary gland epithelial cell proliferation; • エストラジオールへの反応; • positive regulation of protein phosphorylation; • Leydig cell differentiation; • regulation of transcription, DNA-templated; • 有機環状化合物への反応; • ステロイドホルモンへの反応; • response to corticosterone; • negative regulation of Wnt signaling pathway; • response to magnesium ion; • 糖質コルチコイドへの反応; • re-entry into mitotic cell cycle; • negative regulation of transcription by RNA polymerase II; • Wntシグナル経路; • mammary gland alveolus development; • 有機物への反応; • transcription, DNA-templated; • response to vitamin E; • regulation of cell cycle; • response to iron ion; • response to estrogen; • response to calcium ion; • 細胞分裂; • DNA損傷刺激に対する細胞応答; • 小胞体ストレス; • タンパク質リン酸化; • regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle; • liver regeneration; • mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling; • animal organ regeneration; • 有機窒素化合物への反応; • positive regulation of cell population proliferation; • positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity; • canonical Wnt signaling pathway; • response to UV-A; • 細胞周期; • 肝臓発生; • positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle; • 授乳; • response to ethanol; • response to leptin; • negative regulation of epithelial cell differentiation; • 脂肪細胞の分化; • response to X-ray; • positive regulation of cell cycle; • transcription initiation from RNA polymerase II promoter; • G1/S transition of mitotic cell cycle; • サイトカイン媒介シグナル伝達経路; • positive regulation of epithelial cell proliferation; • regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity; • 体細胞分裂; • regulation of mitotic nuclear division; • positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	595
	12443
	ENSG00000110092
	ENSMUSG00000070348
	P24385
	P25322
	NM_053056
	NM_007631; NM_001379248
	NP_444284
	NP_031657; NP_001366177
	ウィキデータ
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→「サイクリンD」も参照

サイクリンD1（英: cyclin D1）は、ヒトではCCND1遺伝子にコードされるタンパク質である^[5]^[6]。

遺伝子発現

CCND1遺伝子はサイクリンD1タンパク質をコードする。ヒトのCCND1遺伝子は11番染色体（英語版）の長腕（バンド11q13）に位置する。長さは13,388塩基対であり、295アミノ酸からなるタンパク質へと翻訳される^[7]。ヒトの成体では、サイクリンD1は骨髄幹細胞に由来する細胞（リンパ球や骨髄など）を除く全ての組織で発現している^[8]^[9]。

タンパク質構造

サイクリンD1は次に挙げるドメインやモチーフが含まれる^[10]^[11]。

Rbタンパク質（pRb）結合モチーフ
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）とCDK阻害因子が結合するサイクリンボックスドメイン
コアクチベーターをリクルートするLxxLL結合モチーフ
タンパク質分解のための標識が付加されるPEST配列
核外輸送とタンパク質安定性を制御するスレオニン残基（Thr286）

機能

CCND1遺伝子にコードされるサイクリンD1タンパク質は、サイクリンファミリーと呼ばれる高度に保存されたタンパク質ファミリーに属する。このファミリーのメンバーは、細胞周期を通じてタンパク質の存在量に劇的かつ周期的な変化が生じることで特徴づけられる。サイクリンはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）の調節因子として機能する。さまざまなサイクリンはそれぞれ異なる発現と分解のパターンを示し、有糸分裂の各イベントの時間的調整に寄与する。サイクリンD1はCDK4またはCDK6と複合体を形成し、これらの調節サブユニットとして機能する。CDK4やCDK6の活性は、G₁期からS期への移行に必要である。サイクリンD1はがん抑制タンパク質Rbと相互作用することが示されており、サイクリンD1の発現はRbによる正の調節を受ける。CCND1遺伝子の変異、増幅、過剰発現は細胞周期の進行に影響を与え、さまざまな腫瘍で高頻度で観察されるため、腫瘍形成に寄与している可能性がある^[12]。

抗サイクリンD1抗体による免疫染色はマントル細胞リンパ腫の診断に利用される。

サイクリンD1は乳癌で過剰発現していることが判明しており、バイオマーカーとしての利用の可能性が提案されている^[13]。

正常な機能

サイクリンD1は副甲状腺腺腫（英語版）で切断再構成が生じている遺伝子としてクローニングされ^[14]、細胞遊走^[15]、血管新生^[16]、ワールブルク効果を誘導することが示された^[17]。サイクリンD1は、細胞周期のG₁期の進行に必要なタンパク質である^[18]。サイクリンD1はG₁期に迅速に合成されて核内に蓄積し、細胞がS期へ移行すると分解される^[18]。サイクリンD1はサイクリン依存性キナーゼCDK4とCDK6の調節サブユニットである。サイクリンD1はCDK4/6と二量体を形成し、G₁/S期の移行を調節する。

CDK依存的な機能

サイクリンD1-CDK4複合体は、pRbを阻害することでG₁期の進行を促進する^[19]。サイクリンD1-CDK4はpRBをリン酸化によって阻害し、S期への移行に必要な遺伝子のE2F 転写因子による転写を可能にする。pRbの不活性化は細胞周期のG₁/S期の移行とDNA合成を可能にする。また、サイクリンD1-CDK4は、Cip/KipファミリーのCDK阻害因子p21とp27を隔離することでサイクリンE-CDK2複合体を活性化することでも、S期への移行を可能にする^[20]。

サイクリンD1-CDK4はいくつかの転写因子や転写コレギュレーターとも結合する^[10]。

CDK非依存的な機能

サイクリンD1はCDKとは無関係に核内受容体（エストロゲン受容体α^[21]、甲状腺ホルモン受容体、PPARγ^[22]^[23]、アンドロゲン受容体^[24]など）と結合して細胞の増殖、成長、分化を調節する。また、サイクリンD1はG₁期の序盤から中盤にかけてヒストンアセチルトランスフェラーゼやヒストンデアセチラーゼにも結合し、細胞の増殖と分化に関係する遺伝子を調節する^[24]^[25]^[26]^[27]。

合成と分解

G₁期におけるサイクリンD1レベルの上昇は、分裂促進性成長因子によって主にRasを介した経路で^[28]^[29]^[30]^[31]、またホルモンによっても誘導される^[25]。Rasを介した経路はサイクリンD1の転写を増加させ、タンパク質分解と核外搬出を抑制する^[32]。サイクリンD1は、G₁期の終わりにCRL4-Ambra1 E3ユビキチンリガーゼを介して分解される。サイクリンD1のスレオニン残基T286がリン酸化されるとCRL4-Ambra1の基質受容サブユニットであるAmbra1が結合し、サイクリンD1のユビキチン化が促進されてプロテアソームによる分解が行われる^[33]。

臨床的意義

がんにおける調節異常

サイクリンD1の過剰発現はがんの早期発症や腫瘍の進行と相関することが示されており^[20]、足場非依存性増殖やVEGF産生を介した血管新生を増加させることで発がんをもたらす^[34]。また、サイクリンD1の過剰発現はFasの発現をダウンレギュレーションし、化学療法抵抗性の増大とアポトーシスからの保護をもたらす^[34]。

サイクリンD1レベルの上昇は、さまざまなタイプの調節異常によって引き起こされる。

CCND1遺伝子の増幅/サイクリンD1の過剰発現
CCND1遺伝子の染色体転座
CRL4-Ambra1によって認識される分解モチーフの変異
サイクリンD1の核外輸送やタンパク質分解の異常^[35]^[36]
発がん性因子Ras、Src、ErbB2、STATによる転写誘導^[37]^[38]^[39]^[40]

サイクリンD1の過剰発現は、がん患者の生存期間の短さや転移の増加と相関している^[41]^[42]。CCND1遺伝子の増幅は次のような頻度でみられる。

非小細胞性肺癌（英語版）（30–46%） ^[43]^[44]
頭頸部扁平上皮癌（30–50%） ^[45]^[46]^[47]
膵癌（25%）^[48]
膀胱癌（15%） ^[49]
下垂体腺腫（49–54%） ^[50]^[51]
乳癌（13%）^[52]^[53]^[54]

サイクリンD1の過剰発現はER陽性乳癌と強く相関しており^[54]、サイクリンD1の調節異常は乳癌のホルモン療法抵抗性と関係している^[33]^[55]^[56]。サイクリンD1bアイソフォームの過剰発現は乳癌と前立腺癌でみられる^[11]。

サイクリンD1の遺伝子座周辺での染色体転座は、マントル細胞リンパ腫で高頻度でみられる。マントル細胞リンパ腫では、サイクリンD1の遺伝子はIgH プロモーターの制御下に転座し^[57]、サイクリンD1の過剰発現がもたらされる。サイクリンD1の遺伝子座の転座は、多発性骨髄腫の15–20%でも観察される^[58]^[59]。

がんの治療標的

サイクリンD1とその調節機構は、抗がん剤の治療標的としての可能性がある。

標的	阻害の方法
サイクリンD1の阻害	mTOR阻害剤によるサイクリンD1のmRNAの翻訳の阻害^[60]、RXRのアゴニスト^[61]^[62]
サイクリンD1の分解の誘導^[32]	レチノイドを介したユビキチン経路によるサイクリンD1の分解^[63]、DIF-1（Differentiation-inducing factor-1）によるユビキチン依存的分解^[64]、サイクリンD1タンパク質の合成の阻害^[65]^[66]
サイクリンD1の核外搬出の誘導	ヒストンデアセチラーゼ阻害剤によるサイクリンD1核外搬出の誘導^[67]
サイクリンD1-CDK4/6の阻害	低分子CDK阻害剤^[68]^[69]

相互作用

サイクリンD1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

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サイクリンD1とは？わかりやすく解説