インターロイキン-24
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インターロイキン-24（英: interleukin-24、略称: IL-24）は、ヒトではIL24遺伝子によってコードされているサイトカインである。IL24遺伝子は1番染色体に位置している[5]。
IL-24はIL-10ファミリーに属するサイトカインであり、2種類のヘテロ二量体型受容体（IL-20R1/IL-20R2とIL-22R1/IL-20R2）を介してシグナルを伝達する。このインターロイキンはがん抑制タンパク質として発見されており、Mda-7（melanoma differentiation-associated 7）という名称でも知られている。IL-24は特定の転写因子（STAT1とSTAT3）の活性化を誘導することで細胞生存と増殖を制御しているようである。IL-24は主に活性化された単球、マクロファージ、Th2細胞から放出され[6]、皮膚、肺、生殖組織に作用する。IL-24は、創傷治癒、関節炎、乾癬、がんにおいて重要な役割を果たしている[7][8][9]。いくつかの研究では、IL-24への曝露後にがん細胞/細胞株に細胞死が生じることが示されている[10][11]。
構造
IL-24の構造は、受容体サブユニットIL-22R1とIL-24を柔軟なリンカーで連結することで得られたIL-24/IL-22R1/IL-20R2複合体の結晶構造解析によって明らかにされた。構造からは大部分のサイトカインに存在する分子内ジスルフィド結合がIL-24には存在しないことが明らかにされ、他のサイトカインと比較してIL-24が不安定であるのはこのことが理由となっている可能性が高い[12]。
IL-24は分泌タンパク質であり、酵母、イヌ、ネコ、ウシ、サルなどさまざまな生物種で配列相同性がみられる、進化的に高度に保存されたタンパク質である。IL24遺伝子はヒトでは他のIL-10ファミリーのいくつかの遺伝子とともに染色体1q32-33領域に位置しており、7個のエクソンと6個のイントロンから構成される。IL-24タンパク質は206アミノ酸から構成され、約24 kDaであると予測されている[13]。ただし、IL-24のシグナルペプチドは51アミノ酸とヒトの関連する他のサイトカインよりも2倍程度長く、分泌された単量体の予測サイズは18.3 kDaである[12]。IL-24の101番から121番のアミノ酸には、IL-10ファミリーの他のメンバーと共通するIL-10シグネチャーモチーフが存在する。IL-24は分子間でジスルフィド結合を形成し、機能的活性を有する二量体を形成する可能性がある。また、IL-24には1つもしくはそれ以上のエクソンを欠くスプライスバリアントが同定されている[13]。
機能
IL-24はサイトカインとして機能する。正常な生理学的機能は、創傷治癒（正常な皮膚細胞では創傷治癒時のケラチノサイトの増殖を抑制する[14]）や細菌（結核菌、ネズミチフス菌、緑膿菌など）による疾患からの保護と関連づけられている。また、乾癬、関節リウマチ、脊椎関節炎などの自己免疫疾患においても重要である。
JAK-STAT経路における役割
IL-24は2種類の膜受容体（IL-22R1/IL-20R2とIL-20R1/IL-20R2）を介して機能し、これら2種類の受容体の細胞質ドメインを介してJAK-STAT経路が同時に活性化される[15]。IL-24はクラス2サイトカイン受容体と相互作用するサイトカインであり、IL-24が結合する受容体サブユニットはIL-20サブファミリーサイトカイン（IL-19、IL-20、IL-24）やIL-22で共有されており、これらのサイトカインは全てIL-20R2を介したシグナル伝達を行う[15]。
IL-24はIL-10などと同じグループに属するサイトカインであるが、免疫系に対する作用は異なる。IL-10は炎症や免疫を抑制するサイトカインであるのに対し、IL-24は免疫系の働きを調節するサイトカインである。正常な生理的役割以外にも、IL-24は腫瘍の成長、浸潤、転移や血管新生を阻害する[16]。
さまざまな細胞によるIL-24の産生
IL-24は、骨髄系細胞（微生物産物に応答してTLRを介して産生される）、リンパ球、そしてサイトカイン刺激に応答して上皮細胞でも産生される。IL-24は初回刺激後のCD8+T細胞の増殖を弱め、無制御なT細胞応答を防いでいる。また、抗IgM抗体とCD40Lによる処理後には、B細胞でもIL-24の発現が誘導される。メラノサイトなどのリンパ球以外の細胞でも、サイトカイン刺激に応答してIL-24が産生される場合がある[17]。
がん
IL-24は免疫調節性のサイトカインであり、幅広いがんに対してがん特異的な抑制作用を示す。IL-24のがん抑制作用には、血管新生の阻害、化学療法に対する感作、がん特異的アポトーシスの誘導が含まれる。IL-24は悪性細胞に対して普遍的にアポトーシス作用を及ぼすのに対し、正常細胞に対してはそのような作用はみられず、また大きな副作用もないため、がん治療における重要な薬剤候補となっている[18]。
IL-24は細胞内・細胞外の双方シグナル伝達機構を介してアポトーシスを誘導する。分泌されたIL-24タンパク質はIL-24の頑強な発現を誘導し、その後小胞体ストレスを介した経路や活性酸素種の産生によって腫瘍特異的細胞死を誘導する[18][19]。また、IL-24は抗腫瘍免疫応答を引き起こす二次的なサイトカイン産生を刺激する。こうしたサイトカインにはTNF-α、IFN-γ、IL-1が含まれ、これらはアポトーシスを誘導する[20]。IL-24は、in vitro、in vivo動物モデルにおいて、がん細胞にtoxic autophagyと呼ばれる細胞死をもたらすオートファジーを誘導することも示されている[21]。
未解決のまま残されている重要な疑問は、IL-24はなぜ正常な細胞を害することなく、広範囲のヒトがん由来細胞株に対して選択的にアポトーシスを誘導することができるのかという点である。可能性としては、正常細胞とがん細胞との生化学的差異（小胞体ストレス、活性酸素種、セラミド）、IL-24ががん細胞特異的にアポトーシスを誘導する分子を標的としている、もしくはこれらの双方、といった原因が想定されている[18]。
他にも、IL-24は炎症性腸疾患、乾癬、心血管疾患、関節リウマチ、結核、ウイルス感染における炎症に関与していることが示されている[21]。
出典
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外部リンク
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