ナトリウム・グルコース共輸送体
| solute carrier family 5 (sodium/glucose cotransporter), member 1 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | SLC5A1 |
| 他の略号 | SGLT1 |
| Entrez | 6523 |
| HUGO | 11036 |
| OMIM | 182380 |
| RefSeq | NM_000343 |
| UniProt | P13866 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 22 q13.1 |
| solute carrier family 5 (sodium/glucose cotransporter), member 2 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | SLC5A2 |
| 他の略号 | SGLT2 |
| Entrez | 6524 |
| HUGO | 11037 |
| OMIM | 182381 |
| RefSeq | NM_003041 |
| UniProt | P31639 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 16 p11.2 |
| solute carrier family 5 (low affinity glucose cotransporter), member four | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | SLC5A4 |
| 他の略号 | SGLT3, SAAT1, DJ90G24.4 |
| Entrez | 6527 |
| HUGO | 11039 |
| RefSeq | NM_014227 |
| UniProt | Q9NY91 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 22 q12.1-12.3 |
ナトリウム・グルコース共輸送体（ナトリウムグルコースきょうゆそうたい、英: sodium-glucose cotransporter, sodium-glucose linked transporter、略称: SGLT）またはナトリウム依存性グルコース輸送体（ナトリウムいぞんせいグルコースゆそうたい、英: sodium-dependent glucose transporter）は、小腸の粘膜（エンテロサイト）やネフロンの近位尿細管に存在するグルコーストランスポーターからなるファミリーである。腎臓においてはグルコースの再吸収に寄与しており、糸球体で濾過されたグルコースは100%ネフロンで（そのうち約97%は近位尿細管の曲部でSGLT2を介して）再吸収される。血漿グルコース濃度が高すぎる（高血糖）場合には、濾過されたグルコースによってSGLTが飽和するため、その一部が尿へ移行する（糖尿）。
種類
SGLTファミリーのタンパク質は、細胞膜を越える能動的グルコース輸送を担う。SGLT1とSGLT2はこのファミリーの中で最もよく研究されているタンパク質である[1][2]。SGLT1とSGLT2はどちらもシンポーターとして機能し、Na+/K+ATPアーゼによって形成されたナトリウム勾配のエネルギーを利用してグルコースを濃度勾配に逆らって輸送する[2][3]。
SLC5A2遺伝子にコードされているSGLT2は主に近位尿細管のS1、S2分節に発現しており、正常条件下では腎臓におけるグルコース再吸収の約97%を担っている[2][3]。SLC5A1遺伝子にコードされているSGLT1は主に近位尿細管のS3分節に発現しており、残りの3%の再吸収を担う[2][3]。
SLC5A4はSGLT3とも呼ばれ、SGLTファミリーの一員である。効率的なグルコーストランスポーターであるSGLT1やSGLT2とは異なり、SGLT3は主にトランスポーターとしてではなくグルコースセンサーとして機能する。SGLT3のグルコースに対する親和性は低く、細胞膜を越えるグルコースの輸送に大きな寄与はしていない。その代わり、SGLT3はグルコース依存性イオンチャネルとして機能し、細胞外のグルコースに応答して小さな脱分極電流を生み出す。こうした電気的シグナル伝達の存在は、グルコース輸送よりもグルコースセンサーやシグナル伝達において機能するものであることを示唆している[4][5]。
| 遺伝子 | タンパク質 | 近位尿細管における分布[6] | Na+:グルコース共輸送の比率 | グルコース再吸収における寄与 (%)[7] |
|---|---|---|---|---|
| SLC5A1 | SGLT1 | S3分節 | 2:1 | 10 |
| SLC5A2 | SGLT2 | 主にS1、S2分節 | 1:1 | 90 |
SLC5ファミリーには、グルコース以外にも多様な基質のトランスポーターが含まれている。このファミリーのメンバーによって特異的に輸送される物質には次のようなものがある。
- マンノース（SLC5A9/SGLT4）
- myo-イノシトール（SLC5A3/SMIT）
- コリン（SLC5A7/CHT1）
- ヨウ化物イオン（SLC5A5/NIS）
- ビタミン、特にビオチンやパントテン酸（SLC5A6/SMVT）
- 短鎖脂肪酸（SLC5A8/SMCT1、SLC5A12/SMCT2）
これらのトランスポーターはそれぞれ細胞の代謝や恒常性において特定の役割を果たしており、多くの場合SGLTと同様にナトリウム勾配を利用して基質を輸送する[5][8]。
機構
近位尿細管膜を越えるグルコース輸送には、二次性能動輸送（共役輸送）の複雑な過程が伴う[3]。この過程は基底膜に位置するNa+/K+ATPアーゼによって開始される。この酵素はATPを利用し、細胞内から血中へ3個のNa+をくみ出すとともに、細胞内へ2個のK+を取り込む[9]。この作用によって膜を挟んでナトリウム濃度勾配が形成され、血中や尿細管腔と比較して細胞内ではナトリウム濃度が低くなる[3]。
SGLTタンパク質はこのナトリウム勾配を利用して頂端膜を通って細胞内へグルコースを輸送し、輸送はグルコース濃度勾配に逆らって行われる場合もある[3][10]。この機構は二次性能動輸送の一例である。細胞内に入ったグルコースはその後、GLUTファミリーのグルコースユニポーターによって基底膜から傍尿細管毛細血管へ移動する[3]。
SGLT1とSGLT2はナトリウムとグルコースを膜を挟んで同じ方向へ輸送するため、シンポーターに分類される[3][10]。この過程を維持するため、Na+/H+交換輸送体が細胞内のナトリウムの補充に重要な役割を果たしている[11][12]。したがって、グルコース輸送の正味の影響はプロトンの細胞外への排出と共役しており、ナトリウムはこの過程の中間体として機能している[11][12]。
糖尿病治療薬としてのSGLT2阻害薬
SGL2阻害薬はグリフロジンとも呼ばれ[13]、2型糖尿病の治療に用いられる。SGLT2は腎尿細管にのみ存在し、SGLT1とともに原尿から血液へグルコースの再吸収を行っている。SGLT1を標的とせずSGLT2のみを阻害することで、グルコースは排出され血糖値は低下する。こうした薬剤の例としては、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンが挙げられる。SGLT2阻害薬は2型糖尿病による死亡を減少させることが示されている[14]。2018年時点ではSGLT2阻害薬の安全性と有効性は1型糖尿病患者に対しては確立されておらず、FDAはこうした患者に対する使用を承認していない[15]。
歴史
1960年8月、Robert K. Craneは腸管におけるグルコース吸収の機構としてナトリウム・グルコース共輸送機構を発表した[16]。これは生物学におけるフラックスの共役を初めて提唱したものであった[17][18]。
出典
- ^ Thorens B, Mueckler M (February 2010). “Glucose transporters in the 21st Century”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 298 (2): E141–5. doi:10.1152/ajpendo.00712.2009. PMC 2822486. PMID 20009031.
- ^ a b c d Dominguez Rieg JA, Xue J, Rieg T (September 2020). “Tubular effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: intended and unintended consequences”. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 29 (5): 523–530. doi:10.1097/MNH.0000000000000632. PMC 8772383. PMID 32701600.
- ^ a b c d e f g h Hotait ZS, Lo Cascio JN, Choos EN, Shepard BD (September 2022). “The sugar daddy: the role of the renal proximal tubule in glucose homeostasis”. American Journal of Physiology. Cell Physiology 323 (3): C791–C803. doi:10.1152/ajpcell.00225.2022. PMC 9448277. PMID 35912988.
- ^ Diez-Sampedro A, Hirayama BA, Osswald C, Gorboulev V, Baumgarten K, Volk C, Wright EM, Koepsell H (September 2003). “A glucose sensor hiding in a family of transporters”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (20): 11753–8. Bibcode: 2003PNAS..10011753D. doi:10.1073/pnas.1733027100. PMC 208830. PMID 13130073.
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- ^ Crane RK, Miller D, Bihler I (1961). “The restrictions on possible mechanisms of intestinal transport of sugars”. Membrane Transport and Metabolism. Proceedings of a Symposium held in Prague, August 22–27, 1960. Czech Academy of Sciences & Academic Press. pp. 439–449
- ^ Wright EM, Turk E (February 2004). “The sodium/glucose cotransport family SLC5”. Pflügers Archiv 447 (5): 510–8. doi:10.1007/s00424-003-1063-6. PMID 12748858. "Crane in 1961 was the first to formulate the cotransport concept to explain active transport [7]. Specifically, he proposed that the accumulation of glucose in the intestinal epithelium across the brush border membrane was [is] coupled to downhill Na+ transport cross the brush border. This hypothesis was rapidly tested, refined, and extended [to] encompass the active transport of a diverse range of molecules and ions into virtually every cell type."
- ^ Boyd CA (March 2008). “Facts, fantasies and fun in epithelial physiology”. Experimental Physiology 93 (3): 303–14. doi:10.1113/expphysiol.2007.037523. PMID 18192340. "p. 304. "the insight from this time that remains in all current text books is the notion of Robert Crane published originally as an appendix to a symposium paper published in 1960 (Crane et al. 1960). The key point here was 'flux coupling', the cotransport of sodium and glucose in the apical membrane of the small intestinal epithelial cell. Half a century later this idea has turned into one of the most studied of all transporter proteins (SGLT1), the sodium–glucose cotransporter."
関連項目
- 共輸送体
- グルコース・ガラクトース吸収不良症
- 腎ナトリウム再吸収
- SGLT2阻害薬の発見と開発
外部リンク
- ナトリウム・グルコース共輸送体のページへのリンク
