HGF阻害剤
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2020/06/29 15:04 UTC 版)
HGFはMETの既知の唯一のリガンドであるため、HGF:MET複合体の形成を防ぐことでMETの生物学的活性を防ぐことができる。こうした目的のために、切り詰められたMETや抗HGF中和抗体、非切断型HGFがこれまで利用されてきた。HGF阻害薬の大きな限界は、HGF依存的なMETの活性化しか防ぐことができない点である。 NK4はHGFと競合し、METと結合しても受容体の活性化を引き起こさない。そのため、完全アンタゴニストとして機能する。NK4はHGFのN末端ヘアピンと4つのクリングルドメイン（英語版）を持つ分子である。さらに、NK4はアンジオスタチンと構造的に類似しており、そのため抗血管新生作用を持つ。 抗HGF中和抗体は当初は複数種類の組み合わせで試験されており、HGFの異なるエピトープに作用する少なくとも3つの抗体がMETチロシンキナーゼの活性化を防ぐために必要であることが示された。近年になって、完全ヒトモノクローナル抗体が個別にヒトのHGFに結合して中和し、マウスモデルで腫瘍の退縮を引き起こすことが示された。ヒト化抗体AV299（AVEO）、完全ヒト抗体AMG102（アムジェン）の2つの抗HGF抗体が現在利用可能である。 非切断型HGFは1アミノ酸置換によって改変されたHGF前駆体であり、前駆体の切断による成熟が防がれる。非切断型HGFはMETに高い親和性で結合し、成熟HGFと置き換わることでMETによって誘導される生物学的反応をブロックすることができる。さらに非切断型HGFは、HGF前駆体の切断を担うプロテアーゼの触媒ドメインを内在性の野生型HGF前駆体と競合する。非切断型HGFの局所的または全身性の発現は腫瘍の成長を阻害し、転移も防ぐ。
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