ピルビン酸キナーゼ
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解糖系は、ヘキソキナーゼによるグルコースのリン酸化、ホスホフルクトキナーゼによるフルクトース-6-リン酸のリン酸化、ピルビン酸キナーゼによるPEPからADPへのリン酸基の転移の3つの触媒段階で高度な調節を受ける。通常の条件下では、これら3つの反応は全て大きな負の自由エネルギーを有する不可逆的反応であり、この経路の調節を担う[16]。ピルビン酸キナーゼの活性は、アロステリックエフェクター、共有結合修飾、ホルモンによって最も広範な調節を受けている。ピルビン酸キナーゼの最も重要な調節因子はフルクトース-1,6-ビスリン酸（FBP）であり、この酵素のアロステリックエフェクターとして作用する。
アロステリックエフェクター
アロステリック調節は、エフェクター分子がタンパク質の活性部位以外の場所に結合することで、コンフォメーションや活性の変化を引き起こす調節機構である。ピルビン酸キナーゼはFBPによってアロステリックに活性化され、ATPとアラニンによってアロステリックに不活性化されることが知られている[17]。ピルビン酸キナーゼの四量体化はFBPとセリンによって促進され、四量体の解離はL-システインによって促進される[18][19][20]。
フルクトース-1,6-ビスリン酸
FBPは解糖系経路に由来する、最も重要な調節因子である。FBPはフルクトース-6-リン酸のリン酸化によって産生される、解糖系の中間体である。FBPはピルビン酸キナーゼのドメインCに位置するアロステリック結合部位に結合して酵素のコンフォメーションを変化させ、ピルビン酸キナーゼ活性の活性化を引き起こす[21]。FBPは解糖系経路の中間体であるため、FBPの濃度が高くなるほどピルビン酸キナーゼ活性のアロステリック活性化が大きくなる、フィードフォワード刺激が行われる。ピルビン酸キナーゼはFBPの効果に対する感受性が最も高い。そのため、残りの調節機構は二次的機構である[9][22]。
共有結合修飾
共有結合修飾酵素は酵素のリン酸化、脱リン酸化、アセチル化、スクシニル化、酸化の間接的な調節因子として機能し、酵素活性の活性化や阻害をもたらす[23]。肝臓では、グルカゴンとアドレナリンはプロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、PKAはピルビン酸キナーゼをリン酸化して不活性化する。対照的に、血糖値の上昇に応答して分泌されるインスリンはプロテインホスファターゼ1（PP1）を活性化し、ピルビン酸キナーゼの脱リン酸化による活性化を引き起こす。同じ共有結合修飾は糖新生酵素に反対の効果をもたらす。この調節系は、ピルビン酸キナーゼと糖新生を触媒する酵素とが同時に活性化されることを防ぎ、無益回路を回避する役割を果たす[24]。
ホルモンによる制御
無益回路を避けるため、解糖系と糖新生が細胞内で同時に作動することが決してないよう高度に調節されている。そのためグルカゴン、cAMP、アドレナリンによるピルビン酸キナーゼの阻害は解糖系を遮断するだけでなく、糖新生の刺激も行う。反対に、インスリンはグルカゴン、cAMP、アドレナリンの作用に干渉し、ピルビン酸キナーゼの正常な機能と糖新生の遮断を引き起こす。グルコースは糖新生を阻害するが、ピルビン酸キナーゼの活性と解糖系には影響を与えない。全体として、ホルモン間の相互作用は細胞内の解糖系と糖新生の機能と調節に重要な役割を果たしている[25]。
メトホルミンによる阻害効果
メトホルミン（ジメチルビグアニド）は2型糖尿病の第一選択薬として利用されている。メトホルミンは糖新生の阻害を介して間接的にピルビン酸キナーゼに影響を与えることが示されている。具体的には、メトホルミンはさまざまな代謝経路におけるグルコースフラックスの顕著な低下と乳酸/ピルビン酸フラックスの増加と関連している。メトホルミンはピルビン酸キナーゼの活性に直接影響を与えるわけではないが、ATP濃度の低下を引き起こす。ATPはピルビン酸キナーゼにアロステリックな阻害効果を持つため、ATPの減少はピルビン酸キナーゼの阻害を弱め、ピルビン酸キナーゼを刺激する。ピルビン酸キナーゼ活性の増加は代謝フラックスを糖新生ではなく解糖系へ変化させる[26]。
遺伝子調節
炭水化物応答配列結合タンパク質（ChREBP）はL型ピルビン酸キナーゼ遺伝子の転写に必要不可欠なタンパク質である。ChREBPのドメインは、グルコースとcAMPによるピルビン酸キナーゼ調節の標的部位となる。具体的には、ChREBPは高濃度のグルコースによって活性化され、cAMPによって阻害される。グルコースとcAMPは修飾酵素を介して互いに反対方向に作用する。cAMPはChREBPのSer196とThr666のリン酸化を誘導し、L型ピルビン酸キナーゼ遺伝子の転写を不活性化する。一方、グルコースはChREBPのSer196とThr666の脱リン酸化を誘導し、L型ピルビン酸キナーゼ遺伝子の転写を活性化する。このように、cAMPと過剰な炭水化物はピルビン酸キナーゼの調節に間接的な役割を果たすことが示されている[27]。
hnRNPはPKM遺伝子に作用し、M1、M2アイソフォームの発現を調節する。PKM1とPKM2はPKM遺伝子のスプライスバリアントであり、1つのエクソンだけが異なる。低酸素条件下では、hnRNPA1やhnRNPA2などさまざまなタイプのhnRNPが核内に移行し、PKM2をアップレギュレーションするような発現調節を行う[28]。インスリンなどのホルモンはPKM2の発現をアップレギュレーションし、トリヨードサイロニン（T3）やグルカゴンといったホルモンはPKM2をダウンレギュレーションする[29]。
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