マシテンタンとは？わかりやすく解説

マシテンタン
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide;
臨床データ
販売名	Opsumit
胎児危険度分類	US: X ; ;
法的規制	US: ℞-only ; FDA approved drug;
投与経路	Oral
薬物動態データ
代謝	Hydrolysis, oxidation (CYP3A4)
排泄	2/3 urine, 1/3 faeces
識別
CAS番号;	441798-33-0
ATCコード	C02KX04 (WHO)
PubChem	CID: 16004692
ChemSpider	13134960
KEGG	D10135
ChEBI	CHEBI:76607
別名	ACT-064992
化学的データ
化学式	C19H20Br2N6O4S
分子量	588.273 g/mol
	SMILES Brc1ccc(cc1)c3c(ncnc3OCCOc2ncc(Br)cn2)NS(=O)(=O)NCCC;
	InChI InChI=1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27); Key:JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N;
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マシテンタン（Macitentan）はエンドセリン受容体拮抗薬（英語版）（ERA）の一つであり、肺高血圧（PAH）の治療に使用される^[1]。デュアルエンドセリン受容体拮抗薬であり、2種類のエンドセリン（ET）受容体（ET_A（英語版）およびET_B（英語版））に結合する^[1]が、ET_Bへの結合力に比べてET_Aへの結合力は50倍強い^[2]。米国では2013年10月に承認された^[3]。商品名オプスミット。日本では2015年2月に薬事・食品衛生審議会が審議、承認了承し^[4]、2015年3月に厚生労働省に承認された^[5]。開発コードACT-064992。

作用機序

エンドセリンおよびエンドセリン受容体

エンドセリン（ET）は内皮細胞によって分泌される非常に強力な血管収縮物質である^[6]。肺においては、分泌されるのは主にET-1である。ET-1を分泌する経路には、構成的経路および非構成的経路の2つがある。分泌されると、ET-1は肺の動脈平滑筋細胞と線維芽細胞上に発現しているET受容体に結合する。ET受容体はG蛋白質共役受容体であり、活性化される事によりGαq経路で細胞内カルシウム濃度を上昇させる。細胞内カルシウム濃度の増加は肺動脈の平滑筋収縮を惹起し、細胞増殖に基づく血管のリモデリング^[7]が発生する。血管収縮の持続と線維化は、PAHの要因である^[1]。

マシテンタンの働き

マシテンタンはET受容体に結合し、ET-1依存性細胞内カルシウム増加を阻害する。肺動脈の平滑筋細胞ではET_A受容体の方がET_B受容体より遙かに多く、PAHの病態においてはET_A受容体の方が重要であると考えられる^[6] 。

実験的薬物動態

マシテンタンの作用は遅い^[6]。肺動脈平滑筋細胞にマシテンタンを120分間接触させると、10分間接触させた場合の6.3倍の効果を発揮する。またマシテンタンの受容体占有率の半減期は約17分で、ボセンタンの約70秒やアンブリセンタンの約40秒よりも長い。半減期が長いという事は、マシテンタンが非競合的にET受容体を阻害することを意味する^[6]。片やボセンタンやアンブリセンタンは競合的拮抗薬である。

薬物動態

マシテンタンは1日1回10mg服用する^[1]。ヒトでの血中半減期は約16時間で、服用を始めて3日目に平衡に達する^[8]。吸収後の血中濃度はゆっくりと上昇する^[9]。マシテンタンの活性代謝物ACT-132577は、投与後30時間後に最高血中濃度に到達し、半減期は約48時間である^[9]。ACT-132577のET受容体親和性はマシテンタンよりも低い^[2]が、血中濃度はマシテンタンよりも高い^[9]。両化合物は共に腎臓および肝臓から排泄される^[8] 。

シクロスポリンを併用すると、マシテンタンと活性代謝物の濃度が若干上昇する。ケトコナゾールを併用すると薬物血中濃度の曲線下面積（AUC）が約2倍に増加する。一方、リファンピシンを併用するとAUCが79%減少する。これはマシテンタンが主に肝酵素CYP3A4で代謝されることを示している^[10]。

出典

^ ^a ^b ^c ^d Hong, I.S., Coe, H.V., & Catanzaro, L.M. (2014). Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The Annals of Pharmacotherapy, 48, 1-10.
^ ^a ^b Iglarz, M., Qiu, C., Fischli, W., Morrison, K., Binkert, C., Clozel, M., Hess, P., Capeleto, B., Buchmann, S., Boss, C., Bolli, M.H., Weller, T., Treiber, A., & Gatfield, J. (2008). Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327(3), 736-745.
^ Actelion receives us fda approval of Opsumit (macitentan) for the treatment of pulmonary arterial hypertension Archived 2013年10月23日, at the Wayback Machine.. Actelion. Retrieved 22 October 2013.
^ “薬食審・第一部会　新薬等6製品審議、承認了承は5製品　イグザレルトの適応追加は継続審議に”. ミクス (2015年2月23日). 2015年2月23日閲覧。
^ “肺動脈性高血圧症治療剤「オプスミット錠10mg」の製造販売承認取得のお知らせ”. 日本新薬 (2015年3月26日). 2015年5月3日閲覧。
^ ^a ^b ^c ^d Gatfield, J., Grandjean, C. M., Sasse, T., Clozel, M., & Nayler, O. (2012). Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLoS ONE, 7(10), e47662.
^ 組織の平衡状態が病理学的慢性的に偏移する事。
^ ^a ^b Bruderer, S., Hopfgartner, G., Seiberling, M., Wank, J., Sidharta, P.N., Treiber, A., & Dingemanse, J. (2012). Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica, 42(9), 901-910.
^ ^a ^b ^c Sidharta, P.N., van Giersbergen, P.L., Halabi, A., & Dingemanse, J. (2011). Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol, 67, 977–984.
^ Bruderer, S.; Äänismaa, P. I.; Homery, M. C.; Häusler, S.; Landskroner, K.; Sidharta, P. N.; Treiber, A.; Dingemanse, J. (2011). “Effect of Cyclosporine and Rifampin on the Pharmacokinetics of Macitentan, a Tissue-Targeting Dual Endothelin Receptor Antagonist”. The AAPS Journal 14 (1): 68–78. doi:10.1208/s12248-011-9316-3. PMC 3282010. PMID 22189899.

外部リンク

[(3)-1] Hong, I.S., Coe, H.V., & Catanzaro, L.M. (2014). Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The Annals of Pharmacotherapy, 48, 1-10.

[(4)-2] Iglarz, M., Qiu, C., Fischli, W., Morrison, K., Binkert, C., Clozel, M., Hess, P., Capeleto, B., Buchmann, S., Boss, C., Bolli, M.H., Weller, T., Treiber, A., & Gatfield, J. (2008). Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327(3), 736-745.

[3] Actelion receives us fda approval of Opsumit (macitentan) for the treatment of pulmonary arterial hypertension Archived 2013年10月23日, at the Wayback Machine.. Actelion. Retrieved 22 October 2013.

[4] “薬食審・第一部会　新薬等6製品審議、承認了承は5製品　イグザレルトの適応追加は継続審議に”. ミクス (2015年2月23日). 2015年2月23日閲覧。

[5] “肺動脈性高血圧症治療剤「オプスミット錠10mg」の製造販売承認取得のお知らせ”. 日本新薬 (2015年3月26日). 2015年5月3日閲覧。

[(2)-6] Gatfield, J., Grandjean, C. M., Sasse, T., Clozel, M., & Nayler, O. (2012). Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLoS ONE, 7(10), e47662.

[7] 組織の平衡状態が病理学的慢性的に偏移する事。

[(1)-8] Bruderer, S., Hopfgartner, G., Seiberling, M., Wank, J., Sidharta, P.N., Treiber, A., & Dingemanse, J. (2012). Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica, 42(9), 901-910.

[(5)-9] Sidharta, P.N., van Giersbergen, P.L., Halabi, A., & Dingemanse, J. (2011). Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol, 67, 977–984.

[10] Bruderer, S.; Äänismaa, P. I.; Homery, M. C.; Häusler, S.; Landskroner, K.; Sidharta, P. N.; Treiber, A.; Dingemanse, J. (2011). “Effect of Cyclosporine and Rifampin on the Pharmacokinetics of Macitentan, a Tissue-Targeting Dual Endothelin Receptor Antagonist”. The AAPS Journal 14 (1): 68–78. doi:10.1208/s12248-011-9316-3. PMC 3282010. PMID 22189899.

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[6]

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[8]

[9]

[10]

分子式：	C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S
その他の名称：	N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide、マシテンタン、Macitentan
体系名：	N-[5-(4-ブロモフェニル)-6-[2-[(5-ブロモ-2-ピリミジニル)オキシ]エトキシ]-4-ピリミジニル]-N'-プロピルスルファミド


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