STK3とは？わかりやすく解説

STK3
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
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	3WWS, 4HKD, 4L0N, 4LG4, 4LGD, 4OH9, 5BRM
識別子
記号	STK3, KRS1, MST2, serine/threonine kinase 3
外部ID	OMIM: 605030 MGI: 1928487 HomoloGene: 48420 GeneCards: STK3
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	8番染色体 (ヒト)
終点	98,942,827 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	15番染色体 (マウス)
終点	35,179,067 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• トランスフェラーゼ活性; • ヌクレオチド結合; • protein dimerization activity; • protein serine/threonine kinase activator activity; • 金属イオン結合; • キナーゼ活性; • protein serine/threonine kinase activity; • 血漿タンパク結合; • ATP binding; • magnesium ion binding; • protein kinase activity; • identical protein binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 細胞質基質; • 細胞核; • 高分子複合体;
生物学的プロセス	• regulation of cell differentiation involved in embryonic placenta development; • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • positive regulation of protein kinase B signaling; • intracellular signal transduction; • リン酸化; • タンパク質の安定化; • positive regulation of DNA-binding transcription factor activity; • positive regulation of JNK cascade; • Hippo経路; • endocardium development; • タンパク質リン酸化; • primitive hemopoiesis; • 中枢神経系発生; • positive regulation of apoptotic process; • positive regulation of protein binding; • cell differentiation involved in embryonic placenta development; • positive regulation of fat cell differentiation; • negative regulation of organ growth; • neural tube formation; • negative regulation of canonical Wnt signaling pathway; • シグナル伝達; • negative regulation of cell population proliferation; • hepatocyte apoptotic process; • アポトーシス; • positive regulation of protein serine/threonine kinase activity; • regulation of mitotic cell cycle; • stress-activated protein kinase signaling cascade; • regulation of apoptotic process; • activation of protein kinase activity;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	6788
	56274
	ENSG00000104375
	ENSMUSG00000022329
	Q13188,E5RFQ9
	Q9JI10
	NM_001256312; NM_001256313; NM_006281
	NM_019635; NM_001357821
	NP_001243241; NP_001243242; NP_006272
	NP_062609; NP_001344750
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

STK3（serine/threonine kinase 3）またはMST2（mammalian STE20-like kinase 2）は、ヒトではSTK3遺伝子によってコードされている酵素（プロテインキナーゼ）である^[5]^[6]。

背景

プロテインキナーゼは、成長因子、化学物質、熱ショック、アポトーシス誘導因子による処理への応答として活性化されることが多い。STK3の活性化も、好ましくない環境条件への対処を可能にしていると考えられている。酵母の'sterile 20'（Ste20）キナーゼは、さまざまなストレス条件下で活性化されるMAPKカスケードの上流で作用する。 STK3は出芽酵母のSte20に類似したキナーゼとして同定され^[7]、その後スタウロスポリンやFasリガンドといったアポトーシス促進性因子によって活性化されるキナーゼであることが明らかにされた^[8]^[9]。

構造

二量体化したSTK3 SARAHドメイン。相互作用に関与している疎水性残基が示されている。

ヒトのSTK3の単量体は56,301 Daで^[10]、N末端のキナーゼドメイン、阻害ドメイン、そしてSARAHドメインの3つのドメインから構成される。C末端のSARAHドメインは長いαヘリックスから構成され、二量体化した際には逆平行型コイルドコイルを形成する^[11]。SARAHドメインはSTK3とRASSF（Ras association domain family）タンパク質やSAV1（英語版）との相互作用を媒介することが示されている。RASSFはアポトーシスの活性化に重要な役割を果たしているがん抑制因子であり、SAV1はSTK3をアポトーシス経路と関連づけている^[12]^[13]。STK3が活性化状態となった際には、180番のスレオニン残基が自己リン酸化される^[14]。

機構

活性化

STK3は、ホモ二量体化、もしくはホモログであるSTK4（英語版）（MST1）とのヘテロ二量体化に伴う自己リン酸化を介して活性化される^[15]。STK4とのヘテロ二量体化の結合親和性はSTK3ホモ二量体と比較して約1/6と弱く、またSTK3/STK3やSTK4/STK4ホモ二量体と比較してキナーゼ活性も低い^[13]。スタウロスポリンやFasリガンドによる活性化以外にも、STK3は酸化ストレス条件下でGLRX（英語版）やチオレドキシンが解離することでも活性化されることが明らかにされている^[15]。また、アポトーシス時にはカスパーゼ-3が活性化され、STK3はSARAHドメインや阻害ドメインが切断除去されることでキナーゼ活性が活性化される。カスパーゼ-3はSTK3の核外搬出シグナルも切除するため、STK3のキナーゼ断片は核内へ拡散してヒストンH2Bのセリン14番をリン酸化することでアポトーシスを促進する^[13]。

不活性化

STK3の不活性化は、SARAHドメインに結合するc-Rafによってホモ二量体化と自己リン酸化が阻害されることで行われている^[13]。

基質

哺乳類のHippoシグナル伝達経路において、STK3はそのホモログであるSTK4とともに上流のキナーゼとして機能しており、その触媒活性によって増殖関連遺伝子のダウンレギュレーションやアポトーシス促進遺伝子の転写の増大といった下流のイベントがもたらされている^[15]。STK3がSARAHドメインを介してSAV1を結合すると、STK3はSAV1の助けのもとLATS1（英語版）/LATS2（英語版）を、そしてMOB1A（英語版）/MOB1B（英語版）、Merlin（英語版）をリン酸化する。LATS1/LATS2はYAP1をリン酸化することで、YAP1の核内移行、そして増殖促進、抗アポトーシス、遊走に関連した遺伝子の転写活性化を阻害する。細胞質では、YAP1はSCF複合体によって分解のための標識が付加される^[16]。さらに、STK3はFOXOファミリーの転写因子をリン酸化し、これらは核内に拡散してアポトーシス促進遺伝子の転写を活性化する^[15]。

疾患との関係

多くの種類のがんにおいて、がん原因子であるc-RafはSTK3のSARAHドメインに結合し、RASSF1（英語版）を介したSTK3の二量体化、そしてその下流のアポトーシス促進シグナルの伝達を妨げている^[17]。また、がんにおいて高頻度で変異がみられるがん抑制遺伝子であるPTENを喪失している細胞ではAktの活性がアップレギュレーションされており、MST2の不活性化の増大と細胞増殖が引き起こされる^[18]。

出典

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外部リンク

Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q13188 (Serine/threonine-protein kinase 3) at the PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000104375 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022329 - Ensembl, May 2017

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背景

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