N1-メチルシュードウリジン
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| N1-メチルシュードウリジン | |
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5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-methylpyrimidine-2,4-dione |
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別称
1-Methylpseudouridine; m1Ψ
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| 識別情報 | |
| CAS登録番号 | 13860-38-3  |
| PubChem | 99543 |
| ChemSpider | 89930 |
| UNII | 09RAD4M6WF |
| ChEBI | |
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| 特性 | |
| 化学式 | C 10H 14N 2O 6 |
| モル質量 | 258.23 g/mol |
| 特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。 | |
N1-メチルシュードウリジン（英: N1-Methylpseudouridine, 略号 m1Ψ）はアーキアのtRNA成分に自然に見られる[1]ほか、生化学においてin vitroトラスクリプションのための合成ピリミジンヌクレオシドとして用いられ、 SARS-CoV-2に対するmRNAワクチン、トジナメラン(ファイザー-バイオンテック)およびエラソメランにも含まれる[2]。
物性
N1-メチルシュードウリジンはシュードウリジンのメチル化誘導体である。in vitro 転写やRNAワクチンの製造に用いられる[3][4]。脊椎動物においては、ウリジンにくらべて自然免疫系への刺激が顕著に小さい[5]が、転写はむしろより強い[6][7]。タンパク質生合成においては、ウリジンと同じように読みこまれ、比較的高いタンパク質収率を与える[7][8]。シュードウリジンの化学的メチル化により製造される[9]。
シュードウリジンはA以外の塩基ともゆらぎ塩基対を形成できるが[10]、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対するmodRNAワクチンを検証する過程でウリジンをすべてN1-メチルシュードウリジンに置き換えた場合でも忠実なタンパク質産生が観察されている[11]。
Mulroneyらによるより最近の論文では、N1-メチルシュードウリジンはリボソームフレームシフトを起こしやすいslippery sequence[訳語疑問点]を作りうることが示された[12]。この問題はslippery sequenceを同義コドンで置き換えることにより容易に回避できる。フレームシフトにより引き起こされるmRNAワクチンの安全性上の問題は知られておらず、効果への影響も示されていない。Mulroneyらによる論文では、Bnt162b2を接種されたマウスは、フレームシフトをほぼおこさないことが知られるVaxzevriaを接種されたマウスよりもインフレームスパイク蛋白質に対するT細胞反応が大きいことが示された。ヒトドナー中ではT細胞によるフレームシフトペプチドの認識度合いは大きくばらつき、フレームシフトの起こる度合いも大きくばらついているであろうことが示唆された。フレームシフト産物はタンパク質産生においてはまれだがよく知られた事象であり、ウイルス感染時にも起こることであり免疫系によって標的とされうる配列を生じうることは重要である[13][14]。さらに、ファイザー-バイオンテック社とモデルナ社のCOVID-19ワクチンのヌクレオチド配列レベルの相違は大きいにもかかわらず[15]、両ワクチンの安全性プロファイルは類似している[16]ことから、フレームシフトがワクチンの安全性プロファイルに有意な影響を及ぼしている可能性は低いと考えられる。
歴史
2016年、リボヌクレオシドからヌクレオシド三リン酸を合成する大規模合成法が報告された[17]。
2017年から2018年にかけて、これを含むジカ[18][19][20] 、HIV-1[20]、インフルエンザ[20]、エボラ[21][2]:5に対するワクチンが治験された。
出典
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- ^ “Impact of mRNA chemistry and manufacturing process on innate immune activation”. Science Advances 6 (26): eaaz6893. (June 2020). Bibcode: 2020SciA....6.6893N. doi:10.1126/sciadv.aaz6893. PMC 7314518. PMID 326375986
- ^ “N(1)-methylpseudouridine-incorporated mRNA outperforms pseudouridine-incorporated mRNA by providing enhanced protein expression and reduced immunogenicity in mammalian cell lines and mice”. Journal of Controlled Release 217: 337–344. (November 2015). doi:10.1016/j.jconrel.2015.08.051. hdl:1854/LU-6993270. PMID 26342664.
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- ^ “N 1-Methylpseudouridine substitution enhances the performance of synthetic mRNA switches in cells”. Nucleic Acids Research 48 (6): e35. (April 2020). doi:10.1093/nar/gkaa070. PMC 7102939. PMID 320902646
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- ^ “The contribution of pseudouridine to stabilities and structure of RNAs”. Nucleic Acids Research 42 (5): 3492–3501. (March 2014). doi:10.1093/nar/gkt1330. PMC 3950712. PMID 24369424.
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