トロンビン

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2023/07/18 01:55 UTC 版)

歴史

フィブリノゲンとフィブリンが記載された後、1872年にアレクサンダー・シュミット（英語版）はフィブリノゲンをフィブリンに変換する酵素が存在するという仮説を立てた^[7]。

プロトロンビンはペケルハリング（ドイツ語版、英語版）によって1894年に発見された^[8]^[9]^[10]。

生理学

合成

トロンビンは、活性化第X因子（第Xa因子）によってプロトロンビンが2ヶ所切断されることで産生される。第Xa因子の活性は、活性化第V因子（第Va因子）に結合してプロトロンビナーゼと呼ばれる複合体を形成することで大きく向上する。プロトロンビンは肝臓で産生され、ビタミンK依存的反応による修飾が翻訳と同時に行われる。この反応によってN末端に位置する10-12個のグルタミン酸残基がγ-カルボキシグルタミン酸（Gla）残基へと変換される^[11]。カルシウム存在下において、Gla残基はプロトロンビンのリン脂質への結合を促進する。ビタミンK欠乏症または抗凝固薬のワルファリンの投与によってGla残基の形成が阻害され、血液凝固カスケードの活性化は遅れる。

成人の正常な血中トロンビン活性は1.1 units/mL程度である。トロンビン活性は出生後1日では0.5 units/mL程度、6ヶ月では0.9 units/mL程度と、出生から成人レベルに達するまで次第に上昇していく^[12]。

作用機構

血液凝固経路において、トロンビンは第XI因子を第XIa因子へ、第VIII因子を第VIIIa因子へ、第V因子を第Va因子へ、フィブリノゲンをフィブリンへ、第XIII因子を第XIIIa因子へ変換する。第XIIIa因子は、フィブリンのリジン残基とグルタミン残基の間の共有結合の形成を触媒するトランスグルタミナーゼである。共有結合はフィブリン血栓の安定性を増大させる。

またトロンビンは、血小板の細胞膜に位置するプロテアーゼ受容体の活性化を介して血小板の活性化と凝集を促進する。

ネガティブフィードバック

トロンビンはトロンボモジュリンと相互作用する^[13]^[14]。

トロンボモジュリンに結合したトロンビンは、血液凝固カスケードの阻害剤であるプロテインCを活性化する。プロテインCの活性化は、上皮細胞で発現している膜貫通タンパク質トロンボモジュリンにトロンビンが結合することで大きく上昇する。活性化されたプロテインCは第Va因子と第VIIIa因子を不活性化する。活性化プロテインCへのプロテインS（英語版）の結合は、その活性を小幅な上昇をもたらす。トロンビンは、セリンプロテアーゼインヒビターのアンチトロンビンによっても不活性化される。

構造

プロトロンビンの分子量は約72,000である。プロトロンビンは、N末端のGlaドメイン、2つのクリングルドメイン（英語版）、C末端のトリプシン様セリンプロテアーゼドメインという4つのドメインから構成される。第V因子をコファクターとして結合した第Xa因子は、プロトロンビンをGlaドメインと2つのクリングルドメイン（合わせてフラグメント1.2と呼ばれる）と、セリンプロテアーゼドメインのみからなるトロンビンへ切断する^[16]。トロンビンの分子量は約36,000で、構造的にはプロテアーゼのPAクラン（英語版）に属する。

全てのセリンプロテアーゼと同様、プロトロンビンはタンパク質内部のペプチド結合の分解によって活性型のトロンビンへと変換され、新たなN末端としてイソロイシンのアミノ基が露出する。セリンプロテアーゼの活性化の歴史的なモデルでは、この新たに形成されたN末端がβバレル構造の中へ挿入され、触媒残基の正しいコンフォメーションの形成が促進されると考えられてきた^[17]。活性型トロンビンの結晶構造が示すのとは異なり、水素重水素交換（英語版）質量分析の研究からはアポ型のトロンビンではN末端はβバレルに挿入されていないことが示された。トロンボモジュリンの活性型フラグメントの結合がアロステリックに作用し、N末端領域を挿入してトロンビンの活性型コンフォメーションを促進しているようである^[18]。

出典

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