スーパー抗原
出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2021/07/22 22:41 UTC 版)
ナビゲーションに移動 検索に移動スーパー抗原の種類
細菌が外毒素として産生するスーパー抗原の場合、T細胞の強力な活性化を防いでいる [1][2][4][5]。 最も典型的なスーパー抗原を作り出す細菌は、黄色ブドウ球菌と化膿レンサ球菌である[6]。 これらの細菌は20種類以上の異なるスーパー抗原を産生する[7][8]。 スーパー抗原をコードする遺伝子はそのほとんどがプラスミドや病原遺伝子群の移動性の細菌遺伝子の比較的近くに位置している[8]。スーパー抗原を産生する細菌の大部分でエンテロトキシンの遺伝子群として知られているオペロンがよくみられる[8]。
構造
スーパー抗原は細菌の細胞内で作られ、感染に際し成熟した毒素として細胞外に放出される[9]。 アミノ酸配列は異なるサブグループの間でも比較的よく保存されており、それ以上に立体構造は異なる毒素同士でもよく似ておりよく似た作用を示す[10][11]。 その構造は結晶解析によると、小型で楕円形をした2つのドメインによる折りたたみパターンが特徴的なタンパク質で、N末端側にOB-fold(oligonucleotide/oligosaccharide-binding fold)と呼ばれるβバレルのドメインがあり、中心の対角線上にαヘリックスによる構造がある[10]。 2つのドメインはそれぞれ主要組織適合遺伝子複合体分子クラスII分子(MHC II)とT細胞受容体(TCR)に結合するものである[12]。
結合様式
スーパー抗原はまず、MHCクラスIIに結合した後、特異的なβバレルのモチーフを利用してT細胞受容体に結合する[2][8][11]。
MHC クラス II
スーパー抗原はMHCクラスII分子のHLA-DQ(α鎖)によく結合でき、そこに結合するとTCRに適合できるような配置をとることができる[8]。 あるいは、少数だが多様性をもつMHCクラスII分子のβ鎖に結合するものもあるが、これはスーパー抗原側の3つのアミノ酸残基と比較的保存されているHLA-DR領域(β鎖)との間で亜鉛イオンを介した結合ができることによる[11] 。 このような亜鉛イオンを介した結合はより強い結合を生み出しているのである[10]。 ブドウ球菌が作るいくつかのスーパー抗原はMHCのα鎖とβ鎖の両方に結合し架橋を作ることが知られている[10][11] 。 この架橋により抗原提示細胞(APC)は、T細胞に結合し活性化するような刺激分子のようなサイトカインの発現や分泌を高める[11]。
T細胞受容体
スーパー抗原のうちT細胞と結合する領域はT細胞受容体のβ鎖と相互作用を起こす。 1種類のスーパー抗原でかなりの数のT細胞を活性化できるが、これはスーパー抗原が結合するTCRのβ鎖にあるV断片が約50種類しかなく、また一部のスーパー抗原が多数のV断片に結合できることによる。 こうした、V断片との結合様式は異なる種類のスーパー抗原の間で多少の差が認められる[12]。 TCRの領域は個々人で差があるので、ある特定のスーパー抗原に対し、一部の人だけがより強く反応するというようなことが起きる。グループIに分類されるスーパー抗原はTCRのうち第二超可変領域(CDR2)のVβ領域や骨格となっている領域と接触する[6][7]。 グループIIのスーパー抗原は立体配座に依存したやり方でVβ領域と相互作用を示す。こうした相互作用は大部分がVβのアミノ酸側鎖に依存している。グループIVのスーパー抗原は特定のVβにおける3つの超可変領域全てと噛み合っていることが示されている[6][7]。 この噛み合い部分は小さなドメインと大きなドメインの間にある裂け目に当たっており、TCRとMHCの間のくさびのようになっている。これにより、本来抗原となるべきペプチドはTCRから離され、通常のT細胞の活性化を妨害している[3][11]。
スーパー抗原の生物学的強度すなわち、T細胞の活性化能力はT細胞受容体(TCR)に対する親和性で規定され、最も親和性の高いものは、最も強い反応を生じさせる[13]。今のところ最も強力なスーパー抗原はSPMEZ-2である[13]。
T細胞におけるシグナル伝達
MHC分子とTCRがスーパー抗原により架橋されるとT細胞の増殖やサイトカインの産生を導くようなシグナル経路が誘導される。しかしここでの活性化では、T細胞はZap-70を低いレベルでしか発現しておらず、通常のT細胞の活性化回路が弱められているとされる[14]。 想定されているところによると、チロシンキナーゼによりLckよりもFynが活性化され、それにより順応的にアネルギーが誘導されるという[15]。 プロテインキナーゼCとチロシンキナーゼの両方の経路が活性化されるので、炎症性サイトカインの産生が亢進される[16]。 この本来からはずれたシグナル伝達は、カルシウム/カルシニューリン経路とRas/MAPキナーゼ経路を多少弱めるが[15]、集中的な炎症反応を誘導する。
- ^ a b Llewelyn M, Cohen J (March 2002). “Superantigens: microbial agents that corrupt immunity”. Lancαet Infect Dis 2 (3): 156–62. doi:10.1016/S1473-3099(02)00222-0. PMID 11944185.
- ^ a b c Schlievert PM (April 1982). “Enhancement of host susceptibility to lethal endotoxin shock by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C”. Infect. Immun. 36 (1): 123–8. PMC: 351193. PMID 7042568 .
- ^ a b Li H, Llera A, Tsuchiya D, et al. (December 1998). “Three-dimensional structure of the complex between a T cell receptor beta chain and the superantigen staphylococcal enterotoxin B”. Immunity 9 (6): 807–16. doi:10.1016/S1074-7613(00)80646-9. PMID 9881971 .
- ^ Cleary PP, McLandsborough L, Ikeda L, Cue D, Krawczak J, Lam H (April 1998). “High-frequency intracellular infection and erythrogenic toxin A expression undergo phase variation in M1 group A streptococci”. Mol. Microbiol. 28 (1): 157–67. doi:10.1046/j.1365-2958.1998.00786.x. PMID 9593304 .
- ^ "superantigen" - ドーランド医学辞典
- ^ a b c Brouillard JN, Günther S, Varma AK, et al. (April 2007). “Crystal structure of the streptococcal superantigen SpeI and functional role of a novel loop domain in T cell activation by group V superantigens”. J. Mol. Biol. 367 (4): 925–34. doi:10.1016/j.jmb.2007.01.024. PMID 17303163 .
- ^ a b c d Buonpane RA, Moza B, Sundberg EJ, Kranz DM (October 2005). “Characterization of T cell receptors engineered for high affinity against toxic shock syndrome toxin-1”. J. Mol. Biol. 353 (2): 308–21. doi:10.1016/j.jmb.2005.08.041. PMID 16171815 .
- ^ a b c d e f g Alouf JE, Müller-Alouf H (February 2003). “Staphylococcal and streptococcal superantigens: molecular, biological and clinical aspects”. Int. J. Med. Microbiol. 292 (7-8): 429–40. doi:10.1078/1438-4221-00232. PMID 12635926.
- ^ Sriskandan S, Faulkner L, Hopkins P (2007). “Streptococcus pyogenes: Insight into the function of the streptococcal superantigens”. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39 (1): 12–9. doi:10.1016/j.biocel.2006.08.009. PMID 17029999 .
- ^ a b c d Petersson K, Forsberg G, Walse B (April 2004). “Interplay between superantigens and immunoreceptors”. Scand. J. Immunol. 59 (4): 345–55. doi:10.1111/j.0300-9475.2004.01404.x. PMID 15049778 .
- ^ a b c d e f Mehindate K, Thibodeau J, Dohlsten M, Kalland T, Sékaly RP, Mourad W (November 1995). “Cross-linking of major histocompatibility complex class II molecules by staphylococcal enterotoxin A superantigen is a requirement for inflammatory cytokine gene expression”. J. Exp. Med. 182 (5): 1573–7. doi:10.1084/jem.182.5.1573. PMC: 2192187. PMID 7595227 .
- ^ a b Papageorgiou AC, Tranter HS, Acharya KR (March 1998). “Crystal structure of microbial superantigen staphylococcal enterotoxin B at 1.5 A resolution: implications for superantigen recognition by MHC class II molecules and T-cell receptors”. J. Mol. Biol. 277 (1): 61–79. doi:10.1006/jmbi.1997.1577. PMID 9514739 .
- ^ a b c Arcus VL, Proft T, Sigrell JA, Baker HM, Fraser JD, Baker EN (May 2000). “Conservation and variation in superantigen structure and activity highlighted by the three-dimensional structures of two new superantigens from Streptococcus pyogenes”. J. Mol. Biol. 299 (1): 157–68. doi:10.1006/jmbi.2000.3725. PMID 10860729 .
- ^ Watson AR, Lee WT (August 2006). “Defective T cell receptor-mediated signal transduction in memory CD4 T lymphocytes exposed to superantigen or anti-T cell receptor antibodies”. Cell. Immunol. 242 (2): 80–90. doi:10.1016/j.cellimm.2006.09.008. PMC: 1829409. PMID 17083922 .
- ^ a b Choi S, Schwartz RH (June 2007). “Molecular mechanisms for adaptive tolerance and other T cell anergy models”. Semin. Immunol. 19 (3): 140–52. doi:10.1016/j.smim.2007.02.005. PMC: 2045643. PMID 17400472 .
- ^ a b Stiles BG, Krakauer (2005). “Staphylococcal Enterotoxins: a Purging Experience in Review, Part I”. Clinical Microbiology Newsletter 27: 23.
- ^ Lussow AR, MacDonald HR (February 1994). “Differential effects of superantigen-induced "anergy" on priming and effector stages of a T cell-dependent antibody response”. Eur. J. Immunol. 24 (2): 445–9. doi:10.1002/eji.1830240227. PMID 8299694.
- ^ Miller C, Ragheb JA, Schwartz RH (July 1999). “Anergy and cytokine-mediated suppression as distinct superantigen-induced tolerance mechanisms in vivo”. J. Exp. Med. 190 (1): 53–64. doi:10.1084/jem.190.1.53. PMC: 2195559. PMID 10429670 .
- ^ Yamaguchi M, Nadler S, Lee JW, Deeg HJ (September 1999). “Induction of negative regulators of haematopoiesis in human bone marrow cells by HLA-DR cross-linking”. Transpl. Immunol. 7 (3): 159–68. doi:10.1016/S0966-3274(99)80035-5. PMID 10608299 .
- ^ Stauffer Y, Marguerat S, Meylan F, et al. (October 2001). “Interferon-alpha-induced endogenous superantigen. a model linking environment and autoimmunity”. Immunity 15 (4): 591–601. doi:10.1016/S1074-7613(01)00212-6. PMID 11672541 .
- ^ a b Jabara HH, Geha RS (October 1996). “The superantigen toxic shock syndrome toxin-1 induces CD40 ligand expression and modulates IgE isotype switching”. Int. Immunol. 8 (10): 1503–10. doi:10.1093/intimm/8.10.1503. PMID 8921429 .
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