XVII型コラーゲン α1

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出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2022/08/16 10:54 UTC 版)

結合分子

XVII型コラーゲンは以下のタンパク質と結合する。

ケラチン 18(keratin 18)^[7]
αアクチニン1（actinin alpha 1）^[8]
αアクチニン4（actinin alpha 4）^[8]
カテニンδ1（catenin delta 1）^[9]
ジストニン（dystonin、BP230）^[10]^[11]
インテグリンβ4（integrin β4）^[12]
プレクチン(en:plectin)
ラミニン-332（laminin-332）（ラミニン-5、laminin-5）

構造

図2．BP180（Collagen typeXVII)のドメイン構造。細胞外ドメインは15個のコラーゲン配列(Col1～Col15) があり、16個の非コラーゲン配列（NC1～NC16）で分断されている

XVII型コラーゲン α1は、1,497アミノ酸残基の単量体（分子量180 kDa）のポリペプチドが3つ会合したホモ三量体のタンパク質である^[13]^[14] 。アミノ酸残基数は、細胞内ドメインが466個、膜貫通ドメインが23個、細胞外ドメイン(エクトドメイン：ectodomainとも呼ばれる)が1008個である。細胞外ドメインは15個のコラーゲン配列(COL1～COL15、collagenous sequences) があり、16個の非コラーゲン配列（NC1～NC16、non-collagenous sequences）で分断されている。アミノ酸番号567-808のコラーゲン配列・COL15は232個のアミノ酸からなり、他のコラーゲン配列に比べ極端に大きい^[6]^[15] ^[16] 。

図2のドメイン構造モデルに対応させて、単量体のN末端側からC末端側へと説明する。

N末端側・・・細胞内にある466アミノ酸残基の約55 kDaの球状ドメインで、インテグリンβ4、プレクチン、ジストニン（dystonin、BP230）、カテニン^[17]、αアクチニン、ケラチン中間径フィラメントに結合する。
膜貫通ドメイン・・・23アミノ酸残基。NC16Bドメイン。
NC16Aドメイン・・・細胞膜から細胞外にでたすぐの76個のアミノ酸からなるドメインである。「NC16A」の「NC」は「non-collagenous」（非コラーゲン配列の）の頭文字、「16」は（非コラーゲン配列の）16番目の意味。「A」は、ABCのAである。つまり、「A」は、NC16ドメインの細胞外部分を「A」、膜貫通部分を「B」、細胞内部分を「C」と細分化したその「A」である。NC16Aドメインの76個のアミノ酸のうち、アミノ酸番号506-519の14個のアミノ酸にインテグリンα6が結合する。この部位が、多くの自己抗体の主要なエピトープである^[18]。エピトープは生物種特異性が高く、マウスNC16Aドメインに対するウサギ抗体はヒトNC16Aドメインとは反応しない。
NC16Aドメインのアミノ酸番号528-547・・・タンパク質分解酵素の一種であるプロプロテイン転換酵素（proprotein convertase）のフリン転換酵素（furin convertase）で切断される「XVII型コラーゲン α1」の切断部位があり、切断されると、半接着斑の接着力は低下・崩壊する。細胞外ドメイン断片は細胞膜から離れ、可溶化する。可溶化した細胞外ドメイン断片は何らかの生理活性があるのかもしれないが、現在、その生理活性は不明である。なお、ヒトではフリン転換酵素で切断されるモチーフ（短いペプチド構造）があるので、上述のように、最初は、フリン転換酵素（furin convertase）で直接切断されると思われた。しかし、マウス、ニワトリ、イヌ、ブタの「XVII型コラーゲン α1」のNC16Aドメインのアミノ酸番号528-547には、フリン転換酵素で切断されるモチーフがないので、フリン転換酵素で直接切断されるのではない。フリン転換酵素は、タンパク質分解酵素のシェッダーゼ（sheddase）であるアダム(ADAM、a disintegrin and metalloproteinase)を活性化し、アダムによって「XVII型コラーゲン α1」が切断される。切断は脂質ラフト（lipid raft）に依存する^[19]。さらに、リン酸化の影響も受ける。エクトカゼインキナーゼ2（ecto-casein kinase 2）がNC16Aをリン酸化すると、切断は阻害される^[20]。
C末端側の120 kDa・・・細胞外にある。120 kDaの棒状ドメインで、コラーゲン配列に典型的なG-X-Y反復配列がある。コラーゲン配列をもつサブドメインが15個ある(COL1～COL15、collagenous sequences) 。コラーゲン・サブドメイン15(Col15)は232個のアミノ酸からなる最大のコラーゲン・サブドメインで、XVII型コラーゲン三量体の安定性、棒状構造の柔軟性、耐熱性に重要である^[21]^[22]。
C末端ドメイン・・・ラミニン-332（ラミニン5）に結合する。ラミニン-332が細胞外マトリックスを形成するとき、XVII型コラーゲンが必要である^[23]。この部位が自己抗体の2つ目のエピトープである。

機能

図3．半接着斑の構造模型と構成タンパク質

XVII型コラーゲン α1は、図3では「BP180」と示してあるが、半接着斑の安定した接着構造を構築し維持するのに重要である。XVII型コラーゲンは、上皮組織の半接着斑の膜貫通タンパク質（transmembrane protein）で細胞接着分子の１つで、同じ膜貫通タンパク質（transmembrane protein）であるインテグリン（integrin）α6β4やCD151と共に、角化細胞（ケラチノサイト）の半接着斑の接着構造を構築し維持する。

細胞内では、細胞膜裏打ちタンパク質のαアクチニンやジストニン（dystonin、BP230）に結合し、細胞骨格の１つ・ケラチン線維に結合する。

細胞外では、基底膜の細胞接着分子であるラミニン-332（ラミニン-5）と結合する。細胞外領域がアダム (ADAM：a disintegrin and metalloproteinase) で切断されると、接着装置である半接着斑が壊れ、角化細胞の接着が解離する。この解離・接着を繰り返せることが重要で、解離・接着を通して、角化細胞の増殖・分化、上皮組織の形態形成・修復が行なわれる。この過程はかなり複雑である。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000065618 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ LEVER WF (1953). “Pemphigus”. Medicine (Baltimore) 32 (1): 1-123. PMID 13024494.
^ Jordon RE, Beutner EH, Witebsky E, Blumental G, Hale WL, Lever WF (May 1967). “Basement zone antibodies in bullous pemphigoid”. JAMA 200 (9): 751-756. PMID 4164640.
^ Labib RS, Anhalt GJ, Patel HP, Mutasim DF, Diaz LA. (Feb 1986). “Molecular heterogeneity of the bullous pemphigoid antigens as detected by immunoblotting”. J Immunol 136 (4): 1231-1235. PMID 2418109.
^ ^a ^b Giudice GJ, Emery DJ, Diaz LA (Sep 1992). “Cloning and primary structural analysis of the bullous pemphigoid autoantigen BP180”. J Invest Dermatol 99 (3): 243-250. PMID 1324962.
^ Aho, S; Uitto J (March 1999). “180-kD bullous pemphigoid antigen/type XVII collagen: tissue-specific expression and molecular interactions with keratin 18”. J. Cell. Biochem. (UNITED STATES) 72 (3): 356?67. doi:10.1002/(SICI)1097-4644(19990301)72:3<356::AID-JCB5>3.0.CO;2-M. ISSN 0730-2312. PMID 10022517.
^ ^a ^b Gonzalez, A M; Otey C, Edlund M, Jones J C (December 2001). “Interactions of a hemidesmosome component and actinin family members”. J. Cell. Sci. (England) 114 (Pt 23): 4197-4206. ISSN 0021-9533. PMID 11739652.
^ Aho, S; Rothenberger K, Uitto J (June 1999). “Human p120ctn catenin: tissue-specific expression of isoforms and molecular interactions with BP180/type XVII collagen”. J. Cell. Biochem. (UNITED STATES) 73 (3): 390-399. doi:10.1002/(SICI)1097-4644(19990601)73:3<390::AID-JCB10>3.0.CO;2-1. ISSN 0730-2312. PMID 10321838.
^ Hopkinson, S B; Jones J C (January 2000). “The N terminus of the transmembrane protein BP180 interacts with the N-terminal domain of BP230, thereby mediating keratin cytoskeleton anchorage to the cell surface at the site of the hemidesmosome”. Mol. Biol. Cell (UNITED STATES) 11 (1): 277-286. ISSN 1059-1524. PMC 14774. PMID 10637308.
^ Koster, January; Geerts Dirk, Favre Bertrand, Borradori Luca, Sonnenberg Arnoud (January 2003). “Analysis of the interactions between BP180, BP230, plectin and the integrin alpha6beta4 important for hemidesmosome assembly”. J. Cell. Sci. (England) 116 (Pt 2): 387-399. doi:10.1242/jcs.00241. ISSN 0021-9533. PMID 12482924.
^ Aho, S; Uitto J (February 1998). “Direct interaction between the intracellular domains of bullous pemphigoid antigen 2 (BP180) and beta 4 integrin, hemidesmosomal components of basal keratinocytes”. Biochem. Biophys. Res. Commun. (UNITED STATES) 243 (3): 694-699. doi:10.1006/bbrc.1998.8162. ISSN 0006-291X. PMID 9500991.
^ Hirako, Y.; Usukura, J.; Nishizawa, Y.; Owaribe, K. (1996). “Demonstration of the molecular shape of BP180, a 180-kDa bullous pemphigoid antigen and its potential for trimer formation”. J Biol. Chem. 271 (23): 13739-13745. doi:10.1074/jbc.271.23.13739. PMID 8662839.
^ Hirako, Y.; Usukura, J.; Uematsu, J.; Hashimoto, T.; Kitajima, Y.; Owaribe, K. (1998). “Cleavage of BP180, a 180-kDa bullous pemphigoid antigen, yields a 120-kDa collagenous extracellular polypeptide”. J Biol. Chem. 273: 9711-9717. doi:10.1074/jbc.273.16.9711.
^ Franzke CW, Bruckner P, Bruckner-Tuderman L (Feb 2005). “Collagenous transmembrane proteins: recent insights into biology and pathology”. J Biol Chem 280 (6): 4005-4008. doi:10.1074/jbc.R400034200. PMID 15561712.
^ Naldi L, Cazzaniga S, Borradori L (Aug 2012). “Bullous pemphigoid: simple measures for a complex disease”. J Invest Dermatol 132 (8): 1948-1950. doi:10.1038/jid.2012.178. PMID 22797296.
^ Hopkinson, S. B.; Findlay, K.; Jones, J. C.; Jones, JC (1998). “Interaction of BP180 (type XVII collagen) and alpha 6 integrin is necessary for stabilization of hemidesmosome structure”. J.Invest Dermatol 111 (6): 1015?1022. doi:10.1046/j.1523-1747.1998.00452.x. PMID 9856810.
^ Giudice GJ, Emery DJ, Zelickson BD, Anhalt GJ, Liu Z, Diaz LA (Nov 1993). “Bullous pemphigoid and herpes gestationis autoantibodies recognize a common non-collagenous site on the BP180 ectodomain”. J Immunol 151 (10): 5742-5750. PMID 8228259.
^ Zimina EP, Bruckner-Tuderman L, Franzke CW. (2005). “Shedding of collagen XVII ectodomain depends on plasma membrane microenvironment”. J Biol Chem 280 (40): 34019-34024. doi:10.1074/jbc.M503751200. PMID 16020548.
^ Zimina EP, Fritsch A, Schermer B, Bakulina AY, Bashkurov M, Benzing T, Bruckner-Tuderman L. (2007). “Extracellular phosphorylation of collagen XVII by ecto-casein kinase 2 inhibits ectodomain shedding”. J Biol Chem 282 (31): 22737-22746. doi:10.1074/jbc.M701937200. PMID 17545155.
^ Schacke, H.; Schumann, H.; Hammami-Hauasli, N.; Raghunath, M.; Bruckner-Tuderman, L. (1998). “Two forms of collagen XVII in keratinocytes. A full-length transmembrane protein and a soluble ectodomain”. J Biol. Chem. 273 (40): 25937-25943. doi:10.1074/jbc.273.40.25937. PMID 9748270.
^ Areida, S. K.; Reinhardt, D. P.; Muller, P. K.; Fietzek, P. P.; Kowitz, J.; Marinkovich, M. P.; Notbohm, H. (2001). “Properties of the collagen type XVII ectodomain. Evidence for n- to c-terminal triple helix folding”. J Biol. Chem. 276: 1594-1601. doi:10.1074/jbc.M008709200.
^ Schaapveld, R Q; Borradori L, Geerts D, van Leusden M R, Kuikman I, Nievers M G, Niessen C M, Steenbergen R D, Snijders P J, Sonnenberg A (July 1998). “Hemidesmosome formation is initiated by the beta4 integrin subunit, requires complex formation of beta4 and HD1/plectin, and involves a direct interaction between beta4 and the bullous pemphigoid antigen 180”. J. Cell Biol. (UNITED STATES) 142 (1): 271-284. doi:10.1083/jcb.142.1.271. ISSN 0021-9525. PMC 2133016. PMID 9660880.
^ Fujita Y, Abe R, Inokuma D, Sasaki M, Hoshina D, Natsuga K, Nishie W, McMillan JR, Nakamura H, Shimizu T, Akiyama M, Sawamura D, Shimizu H (Aug 2010). “Bone marrow transplantation restores epidermal basement membrane protein expression and rescues epidermolysis bullosa model mice”. Proc Natl Acad Sci U S A 107 (32): 14345-14350. doi:10.1073/pnas.1000044107. PMC 2922560. PMID 20660747.
^ 濱田尚宏著「自己免疫水疱症の自己抗体の読み方と治療への応用」 - ラジオNIKKEI 2010年12月16日放送（PDF）