セラリズマブ
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モノクローナル抗体 | |
---|---|
種類 | 全長抗体 |
原料 | ヒト化 (マウスより) |
抗原 | CD28 |
臨床データ | |
法的規制 |
|
投与経路 | intravenous |
識別 | |
CAS番号 | 906068-56-2 |
ATCコード | none |
ChemSpider | none |
UNII | POO0DOD3AS |
TGN1412は2006年3月にパレクセルが受託しロンドンで実施した健常者でのfirst-in-human試験(初回第I相臨床試験)で、被験者(実薬群)全員に重篤な炎症反応を惹起し、開発が中止された[1]。試験依頼者であったTeGenero Immuno Therapeuticsは、後年破綻した。
開発権はロシアのスタートアップ企業TheraMABに買い取られ[2]、開発コードはTAB08に変更された。関節炎治療薬として第I相/第II相臨床試験が完了した[3]他、抗癌剤としての臨床試験の準備中である。
TGN1412は当初はB細胞慢性リンパ性白血病(B-CLL)と関節リウマチの治療を目的[4]としたヒト化モノクローナル抗体であり、免疫系のT細胞のCD28受容体に結合するだけでなく強力なアゴニストとして作用する[5]。CD28はT細胞受容体の共受容体であり、リガンドの一つ(B7ファミリー)と共にTGN1412に結合する。
ヒトへの最初の投与は動物実験で安全が確認された投与量の1⁄500に相当する0.1 mg/kgであったにもかかわらず、被験者に壊滅的な全身臓器不全を引き起こした[6]。2006年3月13日に6人の被験者が入院し、そのうちの少なくとも4人が多臓器不全を発症していた。イギリスの規制当局(MHRA)の調査会の中間報告によると、問題の本質は治験プロトコル違反よりも「ヒトにおける予期せぬ生物学的作用」であり、従ってこの事象が後の薬剤臨床試験の実施に大きな影響を与える、とされた。
2007年初頭、TGN1412はヒトでは動物とは異なる機序で作用するという理論が発表された。この理論では重篤な反応はメモリーT細胞を持つ場合にのみ生じるとされる。無菌環境で飼育された実験動物は、“過去の病気の記憶”を持たないと思われ、従って被験者のような重篤な反応を示さなかったと考えられた[7]。しかしこれは誤解である。研究に使用された動物達はヒトよりもメモリーT細胞の数が少ないが、メモリーT細胞へのCD28受容体のみを介した刺激がT細胞を組織に浸潤させ活性化させる[8]。2010年には、前臨床試験に用いた動物種では標的となるCD28を発現しておらず、実験で算出された安全量がヒトでの臨床用量の指標とならなかったことが明らかにされた[9]。
TGN1412は欧州医薬品庁により2005年3月に希少疾病用医薬品に指定された。開発者はTeGenero Immuno Therapeutics、治験受託者はパレクセル、製造業者はベーリンガーインゲルハイムであった[10][11]。TeGeneroはCD28の分子構造はTGN1412の第I相臨床試験が開始される丁度1年前に初めて解明されたと述べた。
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