腫瘍溶解性ウイルス

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開発手法

「指向進化（英語版）」と呼ばれる薬剤開発の革新的方法は、具体的には、ランダムに遺伝子を組み換えたウイルス前駆体の大集団をスクリーニングし、指向選択と言われる選択段階を経て新たなウイルス変異体または血清型を創製することを含む。この生物学的多様性の増加は初めにウイルス株のプール内での相同的組換をし、一連の選別を経て、ウイルス学的機序が未知のまま治療に適した特性（高腫瘍選択性）を持つウイルスが選択される。これらの候補ウイルスは前臨床試験でさらに絞り込まれ、必要な治療特性を持つウイルスが選抜される^[58]。

多くのウイルスが開発されていく中で、指向進化は高選択的で腫瘍溶解特性を保持し続けているヒトアデノウイルスの開発に適用された。その結果、ColoAd1（新しいキメラ型B群アデノウイルス）が生み出された。この血清型Ad11pおよびAd3のハイブリッドアデノウイルスは比較対象のウイルス（Ad5、Ad11p、Ad3など）に比べて良好な有効性と腫瘍選択性を示し、新鮮なヒト結腸癌組織で正常組織より2log（100倍）高い増殖能を示した^[59]。

弱毒化

弱毒化の手法には腫瘍組織中で増殖するが正常組織中で増殖しないようにウイルス遺伝子・遺伝子領域を削除するという方法がある。これによりウイルスの安全性と腫瘍選択性が高められる。癌細胞とウイルス感染細胞は細胞内のシグナル伝達経路に同じような変化が起こっており、特に細胞周期の進行に関する経路で顕著である^[60]。シグナル伝達経路の変化に関するウイルス遺伝子は経路が不活性な細胞では意味を持たないが、経路が活性化されている細胞では重要である。

細胞中のチミジンキナーゼならびにリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼはDNA複製において重要な役割を持ち、細胞分裂をしている細胞中でのみ活性化されている^[61]。これらの酵素はいくつかのウイルス（HSV、牛痘ウイルスなど）の遺伝子にも存在し、G0期（静止期、細胞分裂していない）の細胞でのウイルス複製を可能にしている^[62]。これらの酵素が変異などで不活性化されると、ウイルスは癌細胞などの増殖中の細胞でのみ自己複製できることになる。

腫瘍選択性

詳細は「腫瘍溶解性アデノウイルス（英語版）」を参照

アデノウイルスの腫瘍選択性を高める方法には、大きく分けて形質導入法と非形質導入法の2つがある。

形質導入法には、ウイルスの外殻蛋白質を改変して腫瘍との親和性を高め、同時に非腫瘍細胞への侵入を減少させる方法がある。この方法では腫瘍選択性は主にアデノウイルスとHSV-1で用いられるが他のウイルスでも使用可能である。

非形質導入法には、ウイルスのゲノムを編集してがん細胞内でのみ複製できるようにする方法があり、主にウイルスの弱毒化を目的として行われる。遺伝子の転写をターゲットとすることもあり、この場合はウイルス複製を腫瘍特異的プロモーターの制御下に置く。適切なプロモーターは腫瘍内で活性で正常組織内（特に血中に流出したウイルスに最も曝される肝臓）で不活性なものである。このようなプロモーターはいくつも発見され、癌治療への応用が研究された。同様にウイルスの複製過程はmicroRNA標的改変部位あるいはmiRNA応答因子（MRE）で調節される。健康な組織と腫瘍との間のmiRNAの発現の差は、標的とする組織でウイルスが複製せず腫瘍内で複製するという機能の実装を可能にしている。

形質導入法と非形質導入法の双方を使用すると、片方のみを使用した場合より効果的にウイルスをデザインできる^[63]。

レポーター遺伝子

研究所や診療所で実験中のウイルスに感染している細胞を検出する単純な方法があることは有意義である。これはウイルスに「レポーター遺伝子」を組み込んで蛋白質マーカーを発現するようにと掛けておくことで実現される。一例として、緑色蛍光タンパク質（GFP）が挙げられる。これは感染細胞中で産生され、青色光を当てた時に緑色の蛍光を発する^[64]^[65]。この手法の長所は、患者の表在性感染部位でのウイルス感染を非侵襲的に速やかに確認できることにある^[66]。生きている細胞での可視マーカーのもう一つの実例としてルシフェラーゼが挙げられる。ルシフェラーゼはホタルが持つ酵素ルシフェリンの存在下で発光し、特性のカメラでその様子を捉えることができる^[64]。

大腸菌の酵素β-グルクロニダーゼおよびβ-ガラクトシダーゼ(en:beta-galactosidase)の遺伝子を持つウイルスが存在する。これらの酵素は、特定の基質があると色素を生成するので、感染細胞を可視化して遺伝子の発現を確認することができる。

抗癌活性増強のための改変

腫瘍溶解性ウイルスはその腫瘍溶解性以外の作用をも持つ場合がある。

自殺遺伝子

ウイルスを自殺遺伝子を運ぶベクターとして用い、別に投与された無毒性のプロドラッグを代謝する酵素を生成して細胞内で細胞毒性を発現させて周囲に拡散し、隣り合った細胞を殺すことができる。チミジンキナーゼ自殺遺伝子を持つ単純ヘルペスウイルスの一つは、臨床試験が第III相まで実施された。SVSチミジンキナーゼは、プロドラッグであるガンシクロビルをリン酸化し、DNA合成経路に紛れ込ませてDNA合成を阻害する^[67]。腫瘍溶解性ウイルスの腫瘍選択性は、自殺遺伝子が癌細胞内のみで機能することを保証するが、のみならず周囲の癌細胞に「傍観者効果」を及ぼすことがいくつかの自殺遺伝子系で観察されている^[68]。

血管新生抑止

血管新生は腫瘍の増大に必須の要件である。血管新生はウイルスベクターで腫瘍に組み込むことが可能ないくつかの遺伝子で妨げることができ、血管新生の抑制と腫瘍内部の酸素欠乏を引き起こすことができる。担癌マウスにアンギオスタチンとエンドスタチンの遺伝子を含むウイルスを感染させることで、腫瘍成長が阻害された。抗血管新生抗体の遺伝子を含む牛痘ウイルス^[69]と血管新生を阻害するHSV1716変異を持つ牛痘ウイルス^[70]で、抗癌活性の増強が示された。

放射性ヨウ素

マウス腫瘍に発現したアデノウイルスNIS遺伝子（図中の十字部）。ウイルス静注後(左)と未感染(右)の対照。

ヨウ化ナトリウム共輸送体（英語版）（NIS）遺伝子を付加されたウイルスを腫瘍細胞に感染させると、腫瘍細胞にNISが発現しヨウ素が集積される。放射性ヨウ素を用いた治療と組み合わせると、腫瘍局所への放射線治療が可能となり、甲状腺癌の治療に用いることができる。ガンマカメラを用いると放射性ヨウ素の集積箇所を可視化でき、ウイルスの感染箇所を確認できる^[64]。この手法はアデノウイルス^[71]、麻疹ウイルス^[72]、牛痘ウイルス^[73]でそれぞれ前臨床試験が成功している。

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