甲状腺癌 甲状腺癌の概要

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甲状腺癌

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』 (2023/04/17 05:22 UTC 版)

甲状腺癌
顕微鏡写真（ ハイパワービュー）の甲状腺乳頭癌の診断特徴を示す（ 細胞核のクリアリングおよび細胞核の重なり）。H＆E染色済み。
分類および外部参照情報
診療科・ 学術分野	腫瘍学
ICD-10	C73
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「過剰診断#甲状腺がん」も参照

日本人罹患数（2017年）は男性4,642人、女性13,448人、合計18,090人^[12]。日本人死亡人数（2019年）は男性619人、女性1,243人、合計1,862人^[13]。

甲状腺乳頭癌が発生したリンパ節の顕微鏡写真。

甲状腺癌分類の変遷

同じがんでも、性質が異なっていれば検査、治療法、予後も変わる。癌に関し種々の研究がすすむため、分類は適宜更新される。

UICC-TNM分類

UICC-NM分類は国際的な分類である。UICC（国際対癌連合、Unio Internationalis Contra Cancrum、2010年より英名はUnion for International Cancer Control）1933年に設立された、世界的な広がりを持つ民間の対がん組織連合のTNM分類（UICCによる悪性腫瘍の進展度に関する国際的分類）。1950年代に欧州で始まる、その後、1974年の第2版、1982年の第3版、1987年の第4版、1997年の第5版、2002年の第6版、2009年の第7版、2016年のTNM分類第8版^[14]。

AJCC TNM分類

AJCC TNM staging (American Joint Committee on Cancer tumor–node–metastasis staging) 。米国癌登録委員会が作成するアメリカの癌登録の分類である。2017年に8版になり、甲状腺癌の分類がUICC TNMと同様に年齢区分が45歳から55歳にひきあげられた。 1983年からTNM病期分類に年齢を組み込んでいる^[15]。

甲状腺癌取扱い規約

甲状腺癌取扱い規約はほぼ国内でのみ利用されているものである。1977年8月第1版、1983年10月第2版、1988年8月第3版、1991年10月第4版、1996年3月第5版、2005年9月第6版、2015年10月第7版、2019年11月第8版。

甲状腺癌取扱い規約 第8版（2019年）は臨床領域ではUICC（国際対がん連合）-TNM分類（第8版）（2017年）、病理診断領域ではWHO分類（第4版）（2017年）、細胞診に関しては第2版ベセスダシステムの発行（2018年）を受けての改訂。UICC第8版からは、Stage分類において、分化癌（乳頭癌、濾胞癌）における年齢の境界を45歳から55歳に引き上げ、N1症例を高齢群でもStageIIにとどめるなどの改定が行われた。病理診断では、第4版WHO分類で新たに取り入れられた境界病変 (FT-UMP、WDT-UMP、NIFTP) については日本の実臨床の状況に合わせ採用することはせず、詳細な解説を加え対応可能とした。また、WHO分類では低分化癌の定義をより限定的なトリノ基準に従うものとしたが、『甲状腺癌取扱い規約 第8版』では従来の基準を踏襲している。一方、濾胞癌の浸潤様式による分類についてはWHO分類に準拠して、微少浸潤型、広汎浸潤型に加え、被包性血管浸潤型を設けている。

甲状腺腫瘍病理組織分類 (WHO)

2017年に内分泌腫瘍のWHO分類が改定された（第4版）。WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs,4th ed. (WHO Classification of Tumours, Vol.10)

甲状腺腫瘍の分類を適切に理解するには，甲状腺腫瘍の他臓器腫瘍と異なる特徴を理解する必要がある。2017年に内分泌腫瘍のWHO分類が改定された（第4版）(WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs,4th ed.(WHO Classification of Tumours, Vol.10))。変更点は4つある。第一は境界悪性腫瘍の概念が導入されたことである。悪性度不明のuncertain malignant potential (UMP) と称される分化型濾胞腫瘍の一群と乳頭癌様核を有する非浸潤性甲状腺濾胞性腫瘍noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP) である。第二には、濾胞癌の亜分類に被包型血管侵襲性濾胞癌 (encapsulated angioinvasive follicular thyroid carcinoma) が設定され3分類となった。第三には、低分化癌の診断基準がトリノ合意に基づく厳しい基準に変更された。第4に濾胞性腫瘍の特殊型とされていた好酸性腫瘍がHürthle細胞腫瘍 （ハースル）が独立してまとめられた。^[16][7]

ICD10 国際疾病分類第10版（2013年版）

世界保健機関 (WHO) は、保健医療福祉分野の統計について国際比較を可能とするため、複数の国際統計分類を作成し、その中心分類として、ICD（国際疾病分類）およびICF（国際生活機能分類）を位置付けている。ICD10（国際疾病分類）とは正式名称を『疾病及び関連保健問題の国際統計分類』といい、英語では International Staistical Classification of Disease and Related Health Problemsである。日本では平成7年に「ICD-10（1990年版）準拠」、平成18年に「ICD-10（2003年版）準拠」、平成28年度からは「ICD-10（2013年版）準拠」^[17]。

甲状腺がん (ICD10: C73) 。甲状腺に原発する悪性腫瘍は ICD-O分類の場合、局在コード「C73.9」に分類される。UICC 第8版においては、癌腫の場合、「甲状腺」の項で病期分類を行うこととなった。 癌腫以外の悪性腫瘍が甲状腺に原発した場合、リンパ腫は Ann Arbor 分類に従った病期分類を行い、肉腫については軟部組織に従って病期分類を行う^[18]。

分類

甲状腺分化癌

乳頭癌と濾胞癌を合わせて甲状腺分化癌と呼ぶ、両者で甲状腺癌の大部分（97%）を占める。^[7]甲状腺がんでは、がんの種類、進行の程度によって治療法が異なるため、組織型や病期を正確に把握することが重要である。乳頭がん、濾胞がんの病期は、年齢によって異なる。55歳未満の場合には、遠くの臓器への転移の有無によってI期、II期に分類する。55歳以上の場合は、がんの大きさ、広がり、リンパ節や別の臓器への転移の有無によって分類する^[19]。UICC第8版からは、Stage分類において、分化癌（乳頭癌、濾胞癌）における年齢の境界を45歳から55歳に引き上げ、N1症例を高齢群でもStageIIにとどめるなどの改定が行われた。

乳頭癌

甲状腺分化癌である。頻度は全甲状腺癌の85%から90% ^[7]と、甲状腺癌のなかでは最多である。女性に多く（1：4）、若年から高齢者まで各年齢層にみられる^[7]。画像診断としては超音波検査が推奨される^[8]。エコーにおいて、不整形状、不均質な内部エコーを示すことが多い。また、しばしば内部に微細な石灰化による散在性の高エコー域を認める^[7]。境界不鮮明で、被膜浸像を伴うことがある^[7]。肉眼的所見としては、硬い結節を持ち、表面に凹凸がある。病理診断においては微細な石灰化（砂粒小体）が指摘され、また、穿刺吸引細胞診では、集団を形成した腫瘍細胞が多数採取される。細胞集団は乳頭状またはシート状の配列を示し、細胞内にはすりガラス状の核がある。また、細胞質が核内に陥入して切れ込みを作り、封入体のように見えることもあり、これを核内細胞質封入体と呼ぶ。なお、血液検査においてはサイログロブリン値上昇が出現するが、これは特異的なものではないため、診断的価値は高くない。

腫瘍の成長は遅く、特に微小な腫瘍は倍加するのに数年を要する場合もある。主にリンパ行性の転移を示し、初診時に既にリンパ節転移を起こしているケースもあるが、発育が遅いため、予後はそれでも悪くない。特に55歳未満の場合には、遠くの臓器への転移していてもII期に分類され、予後が非常に良い^[20]。一方、55歳以上の乳頭癌では領域リンパ節に転移がない4cm以下ものはI期、ありはII期に分類。4cm以上または前頸筋群にのみ浸潤しているものはⅡ期、甲状腺癌が被膜をこえ、皮下軟部組織、喉頭、気管、食道、反回神経のいずれかに浸潤しているものはⅢ期、甲状腺外部の組織（椎前筋膜や縦隔内の血管）に浸潤、あるいは癌が頸動脈の全体を取り囲んでいるものをⅣA期、癌が遠くの臓器に転移しているものをⅣ B期としている^[20]。40歳以降に出てくる甲状腺癌とは別の癌ではないかというのが、芽細胞発癌説（fetal cell carcinogenesis）である^[21][22]。福島での県民健康調査で子供の甲状腺癌が多数見つかっているが、放射線の影響ではなく、本来子供から持っている癌をみつけてしまった過剰診断の可能性がUNSCEAR（原子放射線の影響に関する国連科学委員会）の福島原発事故の放射線被ばくの程度と影響に関する報告書で指摘されている。^[23]甲状腺芽細胞から発生する癌は成長に限りがあるSelf-limiting Cancerで、これを若年型甲状腺癌と呼び、10-20代で急速に成長し、転移・浸潤もきたす。一部はこの時期に臨床癌となり、首の結節等で見つかることもあるが、滅多に生命に関与しない。多くはそこまで成長せず、超音波検査でしか見つけることができない潜在癌として一生経過ごす。これを発見してしまうことを過剰診断といい、早期診断・早期治療メリットはない。超音波検査の導入前と後で甲状腺癌の術後の頸部の再発率が増加していることから、播種の可能性が考えられ、早期発見早期手術のメリットがないという考え方がある^[24]。症状がでてから診断治療すべき性質の癌である。一方甲状腺幹細胞から発生する癌は無限の増殖能を持つLethal Cancer、高齢型甲状腺癌と呼び、臨床癌として現れるのは中年以降。この癌は早期に発見して治療しないと患者の生命に関与するので早期診断・早期治療は有効と考えられている^[25]。

治療の第一選択は手術であるが、予後良好であることから、術後のクオリティ・オブ・ライフを勘案すると、どこまで摘出範囲を広げるべきかという点については議論がある。また、時に放射線外照射、放射性ヨード治療、TSH抑制療法なども行われる。なお、近年、1cm以下の小さな乳頭癌は症例を選べば手術をせずに定期的に経過をみるだけで十分であるという研究報告が日本から始まった。甲状腺がんにおけるアクティブサーベイランスは隈病院の宮内昭（現 隈病院院長）が提唱し、2015年には米国甲状腺学会 (American Thyroid Association: ATA) による成人の甲状腺腫瘍取扱いガイドラインにおいても、超低リスク乳頭がんに対する非手術経過観察の方針が容認され、米国、韓国、イタリアでもアクティブサーベイランスが実施されるようになった^[26][27]。アクティブサーベイランスは (active surveillance)、(AS)、非手術経過観察、積極的経過観察とも呼ばれている。声帯マヒや副甲状腺機能低下症等のリスクも回避でき、経過観察で10年後にがんの大きさが変化しないが92%、大きくなったが8%、手術をした場合でも、しなかった場合でも、甲状腺がんが原因で死亡した人は、対象となった2,153人ではゼロという結果であった^[28]。しかし、子供で発見された場合半世紀以上にわたる経過観察は現実的ではなく、多くは手術することになる。未成年の甲状腺癌についてのASのエビデンスは皆無であり，今後の重要な検討課題の一つである^[29]。

濾胞癌

甲状腺分化癌である。頻度は9～10%もしくは、^[7] 5～10%^[30]。良性の腺腫との鑑別が難しいものが多い。第4版内分泌腫瘍WHO分類（2017年）では甲状腺濾胞上皮腫瘍に良性と悪性の中間intermediate malignancyもしくは境界病変 borderline lesionに相当する新たな疾患概念が提起された^[31]。55歳未満の場合には、遠くの臓器への転移していてもII期に分類され、予後が非常に良い^[32]。一方、55歳以上の濾胞癌では、遠隔転移をきたすと予後不良となる。^[7]。遠隔転移部位としては肺、骨が多い。^[7]。

超音波検査では、低エコー域の腫瘤状陰影を呈する。良性腫瘍である濾胞腺腫との鑑別は、かなり進展した場合を除いて困難である。境界の不整像を認めれば濾胞癌の公算は大きくなるが決定的ではなく、穿刺吸引細胞診での鑑別も困難である。従って、画像上、あるいは臨床的に濾胞癌を疑う場合は、そうと診断されなくとも手術を施行するのが一般的である。濾胞癌を疑って手術をする場合は、単発であれば一般的には甲状腺の片葉切除のみにとどめ、リンパ節郭清は行わないことが多い。これは乳頭癌と異なり、濾胞癌がリンパ節転移を起こす頻度は非常に低いためである。遠隔転移を伴う (M1) 広汎浸潤型濾胞癌には 甲状腺全摘術とその後の放射性ヨウ素内用療法 による治療を推奨する^[8]。遠隔転移を伴わない (M0) 広汎浸潤型濾胞癌 にも補完甲状腺全摘術を推奨する^[8]。

甲状腺低分化癌

甲状腺低分化癌は、甲状腺分化癌（乳頭癌ないし濾胞癌）と未分化癌との中間的な形態像および、生物学的態度を示す濾胞上皮由来の悪性腫瘍をいう^[7]。低分化癌は分化癌に比べ、遠隔転移や最初の頻度は高く予後不良であるv。低分化癌の頻度は日本では0.3〜0.7%と諸外国に比べ頻度が少ない。発症年齢は50〜60歳でやや女性に多いが、高分化癌に比べると男性に多い^[7]。

未分化癌

甲状腺髄様癌 medullary carcinoma HE染色

頻度は2%以下に過ぎないが、予後は極めて不良で、甲状腺癌関連死の14〜39%を占めるとされる^[30]。乳頭癌と同様に女性に多い（1：1.5〜2）が、好発年齢はさらに高く、60歳代以上である^[7]。乳頭癌または濾胞癌が転化したものと昔は考えられていたが、現在では全ゲノム解析でそれぞれの腫瘍の遺伝子異常を検出できるようになり、濾胞癌・低分化癌・未分化癌のそれぞれが、多数の”独自の”遺伝子異常を有していたことから独自に進化をとげてきたということがわかってきた^[33]。初診時、50%の症例に遠隔転移を認め、その80%は肺転移であり、生存期間は診断から6か月以内のことが多い。^[7]。27時間で腫瘍細胞が倍加する可能性があるという報告もある。急速に増大する頸部腫大を訴えることが多く、急激に周囲へ浸潤することから、頚部の圧迫感、疼痛、熱感を覚え、皮膚発赤、嗄声、呼吸困難、嚥下困難などを来たすこともある。発熱や体重減少などの全身症状もしばしば出現する。

超音波検査では、境界が著しく不整で不明瞭な腫瘤像が見られる。その内部は低エコーでかつ不均一であり、しばしば粗大な石灰化が認められる。穿刺吸引細胞診では、結合傾向の弱いばらばらの腫瘍細胞が採取でき、異形成が著しく、盛んに分裂している様子が観察される。また、全身の炎症症状を反映して、血沈の亢進、血清CRP値の上昇、白血球数の増加を認めるが、血清ホルモン値やサイログロブリン値は原則として正常である。

早期発見できたものは、抗がん剤、手術、放射線外照射を組み合わせた複合治療を行うが、腫瘍の増大が早いため早期発見できず緩和治療に移る場合が多い。放射性ヨード治療、TSH抑制療法は効果がない。未分化癌コンソーシアムができ、多くの施設の未分化癌が登録性になった。そこで前向き研究として切除不能な未分化癌に対してパクリタキセルを投与することが提案され可決された。その後、パクリタキセルの有用性が示され、また、未分化癌に対して初めて保険適応となる薬剤であるレンバチニブが登場した^[7]。

髄様癌

甲状腺髄様癌 medullary carcinoma of thyroid は免疫組織化学的に calcitonin に陽性を示す｡

頻度は1〜2% ^[7]。傍濾胞細胞（C細胞）に由来していることから、カルシトニンや、これとともにCEAなどを分泌する。髄様癌は散発性と遺伝性に分類される。およそ1/3を占める遺伝性髄様癌は染色体 10 番長腕に位置する RET癌原遺伝子の機能獲得型変異により発症する。常染色体優性遺伝という遺伝形式により遺伝する^[34]。遺伝性のものは多発性内分泌腫瘍症2型 (Multiple Endocrine Neoplasia type 2 : MEN2) といい、 甲状腺髄様がんだけでなく、副腎や副甲状腺などにも腫瘍を発生する遺伝性の病気です。 MEN2 は、MEN2A、MEN2B、FMTC (甲状腺髄様がんのみ) などに分類される。^[34]。多発性内分泌腺腫症として出現することが多く、孤発例の場合には結節性甲状腺腫で発症するケースが多いのに対して、家族性発症例の場合には、先行して発症している褐色細胞腫の精査中に発見されるケースが多くなっている。いずれも発育は緩徐で、周辺組織への浸潤もあまり強くない。

超音波検査では、比較的辺縁がスムーズな低エコー域となり、その内部にはしばしば粗い石灰沈着が認められるが、画像診断は困難な場合がある。穿刺吸引細胞診では、ゆるく結合した細胞集団が採取され、間質にはアミロイドが認められる。早期発見すれば、治療の第一選択は手術。放射性ヨード治療、TSH抑制療法は効果がない。全ての甲状腺髄様癌患者に対してRET遺伝学的検査を行うことが推奨されている。^[7]実施前には必ず遺伝カウンセリングを行って十分な情報提供を行う必要がある^[7]。また、副腎褐色細胞腫や副甲状腺機能亢進症の合併頻度も異なるため、変異の有無だけでなく、変異コドンの部位情報も必要である^[7]。誤った解釈は、誤った診断、治療、不必要な血縁者への治療などにつながる危険性がある^[7]。2016年にRET遺伝学的検査は保険収載された^[7]。

悪性リンパ腫

詳細は「悪性リンパ腫」を参照

甲状腺リンパ腫は節外性悪性リンパ腫の1〜7%、甲状腺悪性腫瘍の1〜5%を占める^[7]。男女比は1：3〜4、平均年齢は60歳である^[7]。橋本病を母地として発症することが多い^[7]。橋本病患者で甲状腺腫が急速に増大した時は積極的に疑う。治療は悪性リンパ腫の組織型によって異なるが、放射線外照射、化学療法、もしくはその組み合わせを行う。放射性ヨード治療、TSH抑制療法は効果がない。早期発見すれば予後はおおむね良好。