リガンド 選択的と非選択的

リガンド

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』 (2021/05/10 13:30 UTC 版)

選択的と非選択的

選択的リガンド(selective ligands)は非常に限られた種類の受容体に結合する傾向があるのに対し、非選択的リガンド(non-selective ligands)は複数の種類の受容体に結合する。 このことは薬理学において重要な役割を果たしており、非選択的である薬剤は、所望の効果を発生させるものに加えて他の複数の受容体に結合するため、より多くの悪影響(副作用)英語版をもたらす傾向がある。

疎水性リガンド

疎水性リガンド(hydrophobic ligands)(例:PIP2)と疎水性タンパク質(例: 脂質依存性イオンチャネル)との複合体の場合、親和性の決定は非特異的な疎水性相互作用によって複雑になる。 非特異的疎水性相互作用は、リガンドの親和性が高い場合に打ち勝つことができる[10]。 例えば、PIP2は、PIP2依存性イオンチャネル英語版に高い親和性で結合する。

二価リガンド

二価リガンド(bivalent ligands)は、不活性リンカーで連結された2つの薬物様分子(ファーマコフォアまたはリガンド)で構成されている。 二価リガンドには様々な種類があり、ファーマコフォアが何を標的とするかによって分類されることが多い。 ホモ二価リガンド(homobivalent ligands)は、同じ受容体の2つのタイプを標的としている。 ヘテロ二価リガンド(heterobivalent ligands)は、異なる2種類の受容体を標的としている[11]。 バイトピック・リガンド(bitopic ligands)は、同じ受容体上のオルトステリック結合部位とアロステリック結合部位を標的としている[12]

科学研究では、受容体二量体英語版(receptor dimers)の研究やその性質を調べるために、二価リガンドが使用されてきた。 このクラスのリガンドは、オピオイド受容体系の研究中にPhilip S. Portogheseらによって開拓された[13][14][15]。 また、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体については、Micheal Conn氏らによって二価リガンドが早くから報告されている[16][17]。 これらの初期の報告以来、カンナビノイド[18]、セロトニン[19][20]、オキシトシン[21]、メラノコルチン受容体系[22][23][24]、およびGPCR-LIC系(ドーパミンD2受容体英語版およびnACh受容体英語版)を含む様々なGタンパク質共役型受容体(GPCR)系に対して多くの二価リガンドが報告されている[11]

2価のリガンドは通常、1価のリガンドよりも大きくなる傾向があり、したがって「薬物様」ではない(リピンスキーのルール・オブ・ファイブを参照)。 多くの人は、このことが臨床現場での適用可能性を制限していると考えている[25][26]。 このような考えにもかかわらず、前臨床動物試験で成功したことを報告しているリガンドは数多く存在する[23][24][21][27][28][29]。 二価のリガンドの中には、一価のリガンドと比較して多くの利点(組織選択性、結合親和性の向上、効力または有効性の向上など)を有するものがあることを考えると、二価のリガンドは臨床的にも利点を提供する可能性がある。

モノおよびポリデズミック・リガンド

タンパク質のリガンドは、結合するタンパク質鎖の数によっても特徴づけられる。 「モノデズミック」(monodesmic)リガンド(μόνος: 単一, δεσμός: 結合)は、単一のタンパク質鎖を結合するリガンドであり、「ポリデズミック」(polydesmic)リガンド(πολοί: 多数)[30]はタンパク質複合体に多く存在し、複数のタンパク質鎖を結合するリガンドであり、典型的にはタンパク質の界面またはその近傍に存在する。 最近の研究では、リガンドの種類や結合部位の構造が、タンパク質複合体の進化、機能、アロステリ、フォールディングに深い影響を与えることが明らかになってきている[31][32]


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