アジド (N3) –の環化付加反応に代表される生体直交型反応は、2つの分子を簡便に連結できるため、生化学分野、細胞生物学分野において近年広く応用されている。特に歪み促進型アジド-環化反応は銅触媒の使用を回避した改良法であるが、歪みの反応性の向上と、化学的安定性の両立が困難である。本稿では、歪みの側鎖に極性官能基を導入し、水溶性と標的生体分子への親和性を同時に向上したWS-CODYの開発、核酸と細胞表面糖鎖の代謝的ラベル化へのWS-CODYの応用を概説した。

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生体直交型反応(bioorthogonal reactions)とは，生体分子が持つ官能基とは反応しない官能基同士が，生理的条件下で選択的に結合形成する反応を指す．代表的な生体直交型反応は，とアジド間で起こるヒュスゲン環化付加反応である．例えば，タンパク質に組み込んだと，アジド基を有する蛍光団などの機能性分子は，本反応で選択的に連結することが可能である．やアジドはコンパクトであり，タンパク質に組み込んでも毒性が出にくいことから，生体分子へのこれら官能基の様々な導入法が開発されている．生体直交型反応の効率を上げるには，生体に影響を与えやすい金属触媒や，反応性の高い比較的不安定な官能基を利用する必要があるため，生体直交性を担保できる化学反応の開発は依然として重要な課題である．

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近年当研究室ではの酸化的二量化反応における大環状フェナントロリン銅錯体の触媒活性を利用したロタキサンの合成に成功している。本研究においては大環状フェナントロリン銅錯体を触媒として用いるクロスカップリング反応について検討を進めたところ、とヨウ化ビニルのクロスカップリング反応が速やかに進行することが明らかとなった。さらにこの反応を用いたロタキサンの合成にも成功した。

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[RhH₂(Ph₂N₃) (PPh₃)₂] (ジヒドリドロジウム錯体) -ジメチルスルポキシド (DMSO) 系によるフェニルアセチレソ同族体の水素化反癒を水素圧1atm, 30℃ で行った. DMSO中でジヒドリドロジウム錯体は末端および内部をアルケソに水素化する触媒となり, 末端よりも水素化されやすい. 末端のフェニルアセチレンの水素化反応は時間とともにほぼ直線的に進行し, 選択的にスチレンが生成した. 活性化エネルギーは26.3kJmol^-1であった. 内部の初期反応の生成物はcis-および吻trans-アルケンで, cis-アルケンはtrans-アルケンよりも多く生成した. cis-アルケンの生成量が極大に達した後はtrans-アルケンの急速な生成が認められた.

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はじめに

　

とアジドのHuisgen反応はクリック反応の代表として良く知られ，生化学研究においても広く利用されている（式1）．しかしながら，その迅速進行には，細胞毒性の高い銅触媒を要するために，生細胞を対象とする実験に用いることが困難とされてきた．一方，を用いると銅触媒無しでもHuisgen反応が円滑に進行することから，近年，生細胞に適用可能なクリック反応として注目を集めている（式2）¹⁾．

　本手法の鍵となるのは高いクリック反応性を有する中員環

であるが，これまでに合成，研究されているものの多くは高度に歪んだ8員環であるために合成の効率や熱的安定性に難があった²⁾．また，官能基を導入可能な部位が限られているために生化学的な応用に必要な機能多様性に乏しいことが大きな問題とされてきた．これに対して今回我々は，合成が簡便であり，かつ，高いクリック反応性と熱的安定性，機能多様性を兼ね備えた新型の開発を目的として，環内プロパルギル位に二つのヘテロ原子を導入した9員環1（X, Y = NR, O, S）を設計した．9員環1は8員環類に比べて環歪みが小さいためにより熱的に安定になるが，ヘテロ原子の電子的効果によって高いクリック反応性が発現すると考えられる³⁾．また，その合成においては，プロパルギル位での炭素–ヘテロ原子結合の形成によって，その9員環骨格が構築できるものと期待した．この様な分子設計に基づいて，1の効率的な合成方法を開発するとともに，そのクリック反応性と機能化について検討したので報告する⁴⁾．

合成計画

　

1の合成において鍵となる9員環骨格の構築は，二重Nicholas反応による2つの炭素–ヘテロ原子結合の一挙形成により行なうことを計画した⁵⁾．すなわち，2-butyneの両末端に正電荷を有するジカチオン種Aと末端のヘテロ原子が負電荷を有するジアニオン種Bとの反応による環形成を想定して，コバルト錯体2（≡A）と両末端に求核性の高いヘテロ原子を有する1,3-二置換プロパン3（≡B）との反応を設計した（式3）．

二重Nicholas反応を用いる

1の合成

　上述の反応設計に基づき，

コバルト錯体2とビストシルアミド3a　（X, Y = NTs）との二重Nicholas反応を検討した．種々の反応条件を検討した結果，塩化メチレン中BF₃・OEt₂存在下，2a (R' = H)に対して等量の3aを作用させることで目的とする9員環コバルト錯体4aを収率94%で得ることに成功した（式4）．しかしながら，4aのコバルト除去による1aの合成には難があり，コバルト除去の反応剤として一般的なceric ammonium nitrate (CAN)を作用させると，目的とする9員環は低収率でしか得られず，また反応の再現性も乏しかった．その主たる要因が，系中で生成した遊離コバルト塩と4aや1aとの副反応によるものと考え，シリカゲル吸着による除去を検討した．その結果，Et₂O中，シリカゲルの共存下，4aにCANを作用させると1aが高収率で

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ライフサイエンス研究において，タンパク質に対して蛍光の機能を付与したい場合に，観測対象の生体分子本来の機能を保持したまま蛍光団などを導入できる手法として，「クリックケミストリー」が利用されるようになってきた．なかでも，アジドと末端との銅触媒を用いるヒュスゲン反応や，無触媒で進行するアジドと環状との反応が広範な場面で用いられている．しかし，生体内での局在を可視化したい分子に対する¹⁸F(t_1/2約110分)のような半減期の短い放射性同位体での標識の需要等を背景に，より高速で進行するクリック反応が今なお求められている．Kolodychらは，イムノアッセイを利用したハイスループットスクリーニング手法による反応開発を提案し，新たな官能基の組み合わせである，シドノン類と末端とのクリック反応の発見に成功した．また，本反応がタンパク質の蛍光標識に有用であることを見いだしている(図1-1)）． さらに最近，同グループは，4-フルオロシドノンが末端および環状と効率よく反応し，特に後者との反応がきわめて速やかに進行することを報告したので，本稿で紹介する．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Kolodych S. et al., Angew. Chem., Int. Ed., 52, 12056–12060(2013).
2) Liu H. et al., Angew. Chem., Int. Ed., 55, 12073–12077(2016).
3) Dommerholt J. et al., Angew. Chem., Int. Ed., 49, 9422–9425(2016).

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を還元し、選択的に(Z)-アルケンを得る反応は有機合成において重要である。このの部分還元において最も広く用いられているLindlar触媒はアルカンへの全還元、二重結合の移動、Z体からE体への異性化および再現性の低さ等の問題を抱えているため、新たな触媒の開発は重要である。本研究では銅触媒を用い、ヒドロシランを還元剤とするの部分還元反応を検討した。その結果、配位子の立体および電子的効果の制御により、高い選択性で(Z)-アルケンを得られる触媒系の開発に成功した。

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ジオールより得られるテトラヒドロフラノン類を出発物質として,テトラヒドロフランのβ,β'位誘導体を合成してその化学的および物理的性質を検討する目的で,2,mジメチルヘキシンー3一ジオールー2,5より2,2,5,5一テトラメチルテトラヒドロー3一フラノンを作り,数種の脂肪族,芳香族アルデヒドおよびフルフラールとの脱水縮合物を合成した。反応は4位のメチレン基とアルデヒドとの脱水縮合で,α,β 一不飽和ケトンを生ずるが,二,三の例外をのぞいて,収率は良好である。常圧接触還元で対応する飽和ケトンになるが,o一ニトロベンズアルデヒドとの縮合生成物はニトロ基の運元と同時に脱水閉環してFuroquinolille誘導体を生じた。

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環境中には様々な化学物質が含まれ、体内で生体分子と相互作用することで様々な疾患の原因となることが推定されている。我々はその一端を明らかにすべく、化学物質が蛋白質と共有結合した蛋白質アダクトに焦点を絞り、その同定を目指した解析技術の開発を進めている。

（炭素－炭素三重結合）はコンパクトかつ生体内で安定である一方で、ラマン分光法で生体分子がシグナルを持たないサイレント領域に強いシグナルを示す。我々はこの特性を利用し、低分子化合物にタグとしてを導入し、ラマンイメージングによりその細胞内局在を明らかにするAlkyne-tag Raman Imaging（ATRI）法の開発に成功している。さらにATRI法を蛋白質アダクトの解析に応用することを考案し、標識化合物が共有結合したペプチド断片を検出する手法を検討した。その結果、銀ナノ粒子上での表面増強ラマン（Surface Enhanced Raman Scattering: SERS）を利用することで、100 fmol程度の感度で修飾ペプチドを検出し、Alkyne-tag Raman Screening（ATRaS）法の開発に成功した。さらに、最近我々は銀との間の相互作用を利用することで修飾分子を捕捉・濃縮する技術Alkyne-tag enrichment on Silver-immobilized Solid support（ASiS）法の開発も進めている。さらにASiS法をATRaS法と組み合わせることで、蛋白質アダクトを検出し、効率的に質量分析装置による解析につなげることも計画した。本発表では、タグを用いたこれら３つの解析手法を紹介し、ASiS-ATRaS法を蛋白質アシル化部位の同定に応用した結果に関して報告する。

参考文献

1) H. Yamakoshi, K. Dodo, M. Okada, J. Ando, A. Palonpon, K. Fujita, S. Kawata, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6102.

2) H. Yamakoshi, K. Dodo, A. F. Palonpon, J. Ando, K. Fujita, S. Kawata, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20681.

3) J. Ando, M. Asanuma, K. Dodo, H. Yamakoshi, S. Kawata, K. Fujita, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13901.

4) K. Koike, K. Bando, J. Ando, H. Yamakoshi, N. Terayama, K. Dodo, N. I. Smith, M. Sodeoka and K. Fujita, ACS Nano, 2020, 14, 15032.

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フェニルアセチレンを基質とする

への水の付加反応（水和）の実験教材を検討した。重金属系触媒を用いることなく，3 mol/L硫酸水溶液に陰イオン界面活性剤と基質を添加して20分間加熱するだけで反応が進行し，生成物であるアセトフェノンを検出できる。高等学校化学においては，本実験によっての水和と共に，発展的な内容としてケト-エノール平衡，マルコフニコフ則について学習することができる。

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銅担持シリカメゾ多孔体触媒にアルデヒド、ジアゾ化合物およびアルケンまたはを作用させると、対応する多置換フラン誘導体が高収率で得られた。また、不飽和アルデヒドに対応するフラン誘導体も合成可能であった。これに対し、均一系銅触媒ではアルケン()が反応に関与できずエポキシドが主生成物となった。シリカメゾ多孔体上では多成分縮合反応が効率的に進行する事が結論できる。

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Cp*RuCl(cod) / 2,2’-bipyridyl / NH₄PF₆ 触媒系を用いるジスルフィド類（(RS)₂）の末端（R’C≡CH）への新規付加反応を見出した。生成物としては、パラジウムおよびロジウム触媒を用いた場合に得られる1,2-ジチオアルケン（R’C(SR)=CHSR）ではなく、1,1-ジチオアルケン（R’CH=C(SR)₂）が選択的に得られた。本反応は、カチオン性ルテニウム錯体と末端から生成する (ビニリデン)ルテニウム中間体を経由して進行していると考えられる。

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生細胞内の分子を可視化する手法の1つとして，ラマンイメージングへの関心が高まっている．本手法では，分子振動に対応して生じるラマン散乱光を検出するため，様々な分子の分布が無染色で得られる．従来，ラマン散乱光が微弱であることや，無数の内在性分子共存下では観察対象分子由来のラマン散乱光を選択的に検出できないことが問題であった．しかし最近では，非線形ラマン応答を利用した高速・高感度ラマン顕微鏡の台頭とラマンタグの開発を契機に，生細胞イメージングに利用できるラマンプローブが報告されるようになった．本稿では，Wilsonらにより報告されたミトコンドリア集積型pHセンサーを紹介する．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Wilson J. T. et al., Anal. Chem., 91, 12786–12792(2021).
2) Bakthavatsalam S, et al., RSC Chem. Biol., 2, 1415–1429(2021).

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膨大な化学物質が環境中には含まれ、体内で生体分子と相互作用することで様々な疾患の原因となることが推定されている。我々はその中で、蛋白質と共有結合を形成できるアダクト形成化学物質が特に重要であると考え、その解析技術の開発を進めている。 我々は低分子化合物に

（炭素－炭素三重結合）をタグとして導入し、ラマンイメージングによりその細胞内局在を明らかにするAlkyne-tag Raman Imaging（ATRI）法を開発してきた。はコンパクトで元の化合物の活性に影響を及ぼしにくい一方で、ラマン分光法で生体分子がシグナルを持たないサイレント領域に強いシグナルを示す。さらに我々は、金属ナノ粒子上で起きる表面増強ラマン（Surface Enhanced Raman Scattering: SERS）を利用することでの検出感度を向上させ、アダクト検出や化合物の細胞内取り込みの可視化にも成功した。また最近では、よりもさらにコンパクトな重水素を用いた検出も展開している。本発表では、タグを中心にラマン分光法を用いたアダクト形成化合物の検出に関して報告する。

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シリカアルミナ比の高いH-Betaゼオライトが疎水性エポキシド、、エステルの水和反応を効率よく促進することを見出した。本触媒系は、水中で溶解度の低い疎水性のエポキシド、、エステルを水和（加水分解）し、対応するジオール、ケトン、カルボン酸を高収率で与えた。H-Betaは反応後に容易に分離回収でき、活性を保持したまま再利用可能であった。吸着実験や速度論的検討により、ゼオライト細孔の疎水性やサイズと活性の相関関係を明らかにした。

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パラジウム触媒および銅酸化剤存在下、インドールカルボン酸類との1:2カップリング反応が脱炭酸を伴って効率よく進行し、対応する1,2,3,4-置換カルバゾール誘導体が選択的に生成することを見出した。また、他のヘテロ芳香族カルボン酸との脱炭酸カップリングにより、インドールやジベンゾフラン等の縮合ヘテロ芳香族化合物の合成にも成功した。関連するいくつかの脱炭酸カップリングの検討結果と併せて発表する。

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二酸化炭素を炭素資源として利用する研究が近年，注目を集めている。しかしながら，その熱力学的な安定性のため化学反応に用いられるには様々な制限があった。本総説では，均一系遷移金属錯体触媒を活用した炭素–炭素結合形成反応を経る二酸化炭素固定化反応について，我々が見出した四つの反応を紹介する。ニッケル触媒を用いた例として，塩化アリール類のカルボキシル化反応およびのダブルカルボキシル化反応を取り上げる。これらの反応は，取り扱いの容易なマンガンならびに亜鉛粉末を還元剤として用いて温和な条件で進行する。銅触媒を用いた例として，ヒドロシランを用いたのシラカルボキシル化反応を紹介する。シラカルボキシル化反応では，ケイ素原子を含む環状ラクトンであるシララクトンが得られる。いずれの反応においても，反応条件の最適化，基質適用範囲ならびに反応機構の詳細について述べる。

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鉄は毒性が低く地殻中に最も豊富に存在する遷移金属であるうえ，他の元素と異なる特徴的な反応性を示す場合があることから，触媒反応開発における魅力的な研究対象である．なかでも鉄触媒を用いるの三量化反応は，原子効率に優れた芳香環の構築法として価値が高い．しかし先行研究では，低原子価鉄活性種を系中で発生させるために，事前に調製した強塩基性の鉄(Ⅱ)錯体を用いる必要があり，合成化学的に有用な鉄触媒反応の開発は未だ課題であった．こうしたなかJacobi von Wangelinらは，塩化鉄(Ⅱ)触媒と光触媒の協働触媒系を用いて穏和な条件でのの三量化反応を実現したので紹介する．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Fürstner A., ACS Cent. Sci., 2, 778-789(2016)．
2) Brenna D. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 56, 8451-8454(2017)．
3) Neumeier M. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 59, 13473-13478(2020)．

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ピロール骨格を有する化合物は，医薬品や農薬，機能性材料など様々な場面で用いられており，ピロールの簡便な合成法の開発は重要な研究課題の1つである．過去にde Meijereらおよび山本らは，銅触媒存在下，とイソシアニドを用いるピロール合成を報告している．彼らの反応は原子変換効率が良く，入手容易な出発原料を用いた有用なピロール合成法である．しかし，電子求引性基を持たない末端を用いた場合には低収率である点が問題であった．興味深いことに，最近Leiら，およびBiらは，炭酸銀を触媒に用いたピロール合成を同時期に達成したので紹介したい．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Larionov O. V., de Meijere A., Angew. Chem. Int. Ed., 44, 5664-5667 (2005).
2) Kamijo S. et al., J. Am. Chem. Soc., 127, 9260-9266 (2005).
3) Gao M. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 52, 6958-6961 (2013).
4) Liu J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 52, 6953-6957 (2013).

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