ルパン三世(山田康雄)が処刑された。しかし、その事実がどうしても信じられず、ルパンの遺体の確認に向かった銭形(納谷悟朗)の前に、ルパン本人が現れる。宿敵であるはずのルパンの生還を喜びそうになる銭形だが、その直後、ルパンはエジプトのピラミッドに忍び込み、次元(小林清志)や五右ェ門(井上真樹夫)と一緒に“賢者の石”を盗み出していった。
石を狙う謎の男・マモー(西村晃)から永遠の美を約束された不二子(増山江威子)は、ルパンのアジトへ。計画通りにお宝を奪って逃げだそうとするが、ルパンがそう簡単に不二子に騙されるはずもなく…。お陰でマモーから地獄の果てまで追われるハメになるルパンたち。そしてすべてを失った彼らの前に、ボロボロになった不二子が現れた。散々な目に遭いながらも不二子を信じようとするルパンに愛想を尽かせた次元と五右ェ門は、ルパンの前を去って行った。しかしルパンは結局不二子の裏切りに遭い、マモーに連れ去られてしまう。
一方、単独行動中の次元と五右ェ門はアメリカ軍から監禁されるハメに。マモーは自らの野望のためにアメリカやソ連をはじめとする世界中の政府を敵に回しているらしい。このままではルパンが危ない! 不二子が残したヒントを手掛かりに、マモーの城があるカリブ海の島へ向かう次元と五右ェ門。そんな2人を追って、銭形もマモーの待つ島へと向かっていた。
その頃、マモーの城を探検していたルパンが目にしていたのは、衝撃の光景だった! マモーの真の目的を知ったルパンは、反撃に出ようとするのだが!? 世界中を巻き込んだ巨大な陰謀に足を踏み入れてしまったルパン一味と銭形。彼らの戦いの果てに待っているものとは!?